Gå tilbake

 

Stofftransport i mikrokar og endotelcellens biologi

 

Ficks lov

 

JS= flux/bevegelse av et molekyl per tid (mol/sek). Også kalt diffusjonsrate

PS= permeabilitetskoeffisient. Kombinasjon av diffusjonskoeffisient (D) og veggtykkelse (ΔX).

Ccap= konsentrasjon av løsning i kapillærene

Ci= konsentrasjon av løsning i interstitium

Parentesen er ΔC.

 

Det som går inn minus det som går ut, går gjennom karveggen (Ficks lov)

 

PS sier noe om hvor lett en spesifikk substans kan krysse kapillærveggen (eller annen barriere) ved diffusjon. Denne vil variere mellom forskjellige substanser. O2 for kapillærer i skjelettmuskler har en høy PS.

 

Av formelen ser vi at størrelsen på ΔC er i stor grad avgjørende for diffusjonsrate, ettersom D og ΔX er tilnærmet konstante for et blodkar. Vi kan bruke pO2 som et eksempel når vi omtaler ΔC. Når vi puster inn øker pO2 cap, samtidig som pO2 i synker når oksygen forbrukes i vevet. Dette øker ΔpO2 og dermed JS. Dilatasjon av karet vil også øke pO2. Når vi trener øker antall kapillærer og vi får vasodilatasjoner. Dette øker overflatearealet for diffusjon av O2.

 

Ifølge formelen på bildet er diffusjonsrate (JS) proporsjonal med D, A og ΔC, og omvendt proporsjonal med ΔX. Diffusjonskonstanten er relativ konstant i en kapillær og overflateareal for diffusjon (A) er ofte ukjent (Boron&Boulpaep).

 

VIKTIG: væskeutveksling kan også skje i venuler.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:MED1ORGFYS:Screenshots:Skjermbilde 2014-03-17 kl. 12.49.11.png

Fysiologisk regulering av transport:

 

1. Kapillær rekrutering (skjer ved trening. Åpning også av flere kapillærer. Diffusjonsoverfalten øker også slik at mer oksygen kan tas opp)

2. Vevskonsentrasjons gradienten

3. Økt blodgjennomstrømning (med en faktor på 20)

4. Økt permeabilitet

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-17 kl. 14.28.12.png

Blodstrøms effekt på diffusjon

 

Som vi ser av graf a vil grad av blodstrøm påvirke hvor mye stoff som diffundere over membranen. Ved flow hos graf 1-3 oppnås en likevekt av konsentrasjon før slutten kapillæret. Da vil Cv (venøs konsentrasjon) være lik Ci (interstitiell konsentrasjon).

Ved høyere flow, graf 5-7, oppnås ikke likevekt og ved slutten av kapillæren er Cv > Ci.

 

Tre hovedgrupper av molekyler som transporteres:

 

-    Transport av fettløslige molekyler (hydrofobe)

-    Vannløslige molekyler (hydrofile)

-    Makromolekyler (aminosyrer)

 

 

-    Bærermediert transport (i hjernen). Blod-hjerne barrieren

 

Typer av celletransport:

 

-    Diffusjon: bevegelse av et molekyl fra et sted med høy kons. til et sted med lav kons. Dette er særlig tilfellet for O2, CO2 og lipid-løselige stoffer (steroider, hormoner). Væske og elektrolytter er også delvis sendt over membraner via diffusjon.

-    Bulk flow (paracellular path): bevegelse av molekyler gjennom intercellulære kløfter/porer. Gjøres av H2O  vannløselige stoffer.

o   Bulk flow følger Hagen-Poiseuilles lov.

o   Størrelse på og antall porer, trykkgradient i kapillæren kan påvirke utvekslingen.

o   Porestørrelse og lengde stoffet må reise tilsvarer radius og lengde i Hagen-Poiseuilles lov.

-    Vesikkeltransport: utveksling mellom blod og vev via endocytose og exocytose. Gjøres særlig av makromolekyler (proteiner).

-    Aktiv transport: er ikke regnet som en utvekslingsmekanisme mellom kapillær og interstitium, men heller mellom en celle og dets ECV (ekstracellulære væske). Gjøres av ioner, glukose og aminosyrer.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-17 kl. 15.22.57.png

Kapillær permeabilitet

 

Bildet under viser en skjematisk fremstilling av actin-myosin cyto-skjelettet i et blodkar. En ser for seg at endotel permeabilitet for hydrofile løsninger er dannet av små og store porer.

 

 

Små porer

 

En mener at små hull i tight junctions danner grunnlaget for de små porene. Disse små porene kan beskrives som en samling av diskontinuiteter i tight juntions (små hull) som danner en serie med en fiber matrix. Fiber matrix består enten av en samling av glycoproteiner eller en glycocalyx på overflaten til endotelcellene.

Glycocalyx er et ekstracellulært glukoprotein på den luminale overflaten som bl.a. fungerer som en barriere mot blod og andre plasmaproteiner. Vil også hindre koagulering og leukocytt adhesjon.

 

De små hullene danner interendoteliale/-cellulære kløfter (gir mulighet til bulk flow) som, sammen med fenestreringer, øker i antall og størrelse fra arteriesiden til venesiden. PS (permeabilitetskoeffisient, Ficks lov) øker derfor langs kapillærveggen.

 

Vann, små molekyler/proteiner og andre vannløslige stoffer bruker fenestreringer eller interendoteliale kløfter til å gå over kapillærveggen. Det er viktig å merke seg at ikke bare molekylstørrelse er bestemmende for PS, men også elektrisk ladning. Positive molekyler har høyest fluxrate, mens negative har lavest. Glycocalyx er negativt ladet og vil derfor ekskludere negativt ladete pertikler og øke permeabiliteten til positivt ladete partikler.

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-19 kl. 15.07.58.png

 

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-19 kl. 15.59.44.png

Bildet viser at glycocalyx (skrå streker) dekker over endotelet (E), fenestra (F) og intercellulære junctions (J).

 

Store porer

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-19 kl. 16.14.10.png

Større makromolekyler (radius over 1 nm) kan ikke   gjennom de små porene og må derfor passere gjennom intercellulære kløfter, fenestreringer og gaps. Det er likevel i hovedsak via transcytose med caveole-vesikler at via har en ”stor pore”-effekt. Her vil makromolekylene fanges via endocytose i den ytre plasmamembranen, bevege seg over til cytoplasma og slippe ut innholdet via exocytose (fuserer med indre plasmamembran). Selve transcytosen er treg.

 

Selv om man kan snakke om transcytose som en flux, gjelder ikke diffusjonslovene bestemt av Ficks lov. Derfor kan man strengt tatt ikke snakke om permeabilitet, men heller ”tilsynelatende permeabilitet”. Permeabiliteten vil falle jo større radius molekylet har, i en prosess vi kaller ”sikting”. Glykoproteiner i glycocalyx kan stoppe for store fra å tas opp av vesiklene.

 

 

Endotelets biologi

 

Endotelets (enlaget flatt epitel) hovedfunksjon:

 

a. endotelet bestemmer utveksling av stoffer mellom blod og vev

 

b. endotelsekreter regulerer vaskulær tonus (hvor stor kraft det er i muskelcellene i t. media)

 

c. overflateenzymer transformerer plasmakomponenter

 

d. endotelet utskiller antihemostatiske stoffer (mot koagulering) og koagulasjonsfaktorer.

 

e. endotelet er en del av det inflammatoriske forsvaret mot patogener (sopp, virus). Under inflammasjon vil det dannes store hull mellom og gjennom endotelcellene i kapillærveggen. Dette gir rask gjennomstrøm av plasmaproteiner og vann, noe som gir hevelse.

 

f. endotelet initierer dannelsen av nye blodkar (etter skade eller andre patogene tilstander)

 

g. endoteldysfunksjon bidrar til aterosklerosedannelse (åreforkalkning)

 

Permeabilitetsregulering (regulering av Starlinglikevekten)

 

a. Vannretensjon oppnås ved kolloidosmotisk trykk av plasmaproteiner

b. Retensjonen av plasmaproteiner er nøye regulert - immunoglobuliner, proteinbundne hormoner og proteinbundne mineraler reguleres nøye

c. Lipidløslige stoffer O2, CO2 - diffunderer gjennom membranen

d. Lipid-uløslige stoffer går gjennom intercellulærspalten (eks. glukose, aminosyrer)

e. Permeabilitet reduseres av β-adrenoceptor-cAMP pathway og deres agonister, noe som øker ”junctional strand”-formasjon.

a. Permeabilitet økes av blodstrøm/økt plasmahastighet og ANP (atrium natriuretisk peptid), virker gjennom cGMP).

b. Inflammatoriske mediatorer gir økt permeabilitet i venyler (gjeller både vann og makroproteiner).

c. Vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) gir økning i permeabilitet. Fins i store mengder der blodkar nydannes (eks. placenta).

d.cGMP (øker perm.) og cAMP (senker perm.)

 

 

Vasoaktive/blodpåvirkende sammensetninger i endotelet

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-19 kl. 17.20.52.png

Parakrine faktorer (endotelsekresjon)

 

NO

1. Sterk vasodilatator

2. Hemmer plateaggregasjon (koagulasjon)

3. Hemmer dannelse leukocyttbindende adhesjonsmolekyler (selve adhesjonen)

4. Induserer plate-disaggregasjon

5. Hemmer vaskulær glatt muskelcelle-proliferasjon

6. Ledd i kjeden for økt permeabilitet i venyler ved betennelse

7. Viktig ved ereksjon

 

Halveringstid er bare et par sekunder og de brytes ned av frie radikaler.

 

Nitrogenoksid-syntase (oppreguleres av skjærstress (dvs. økt flow)). Viktigste agonist (aktivator/induksjon) er skjærstress (bestemmes av skjærerate).

VEGF og FGF-2 (fibroblast growth factor) promoterer NO-proliferasjon.

NO gir vasodilatasjon ved at den som gass kan diffundere inn til lumen. Her reagerer den med guanylyl cyclase for å omdanne GTP -> cGMP. cGMP-kaskaden vil aktivere PKG som fosforylerer MLCK og SERCA. Dette gir fosforylering av MLCK gir en netto nedsatt fosforylering av MLC. MLC får da ikke fosforylert cross-bridge bindingen mellom myosin og actin, og vi får en relaksjon.

Hemming av dannelse av NO gir vasokonstriksjon. Hemmer dannelse av cGMP.

 

Endotelavledet hyperpolariserende faktor (EDHF) (vasodilator)

 

- Vasodilatator ved å gjøre membranpotensialet mer negativt

 

Prostacyclin

 

- Vasodilatator ved å fosforylere MLCK (ved å øke cAMP) slik at denne ikke kan fosforylere myosinkjeden. Samme som NO.

 

Endotelin

 

-    gir sterk og varig vasokonstriksjon (ved å øke Ca2+) og økt motstand. Effekten varer i 2-3 timer.

-    hypoksi kan stimulere til utskillelse av denne

-    gir også vaskulær ....). Stoffet finnes i store mengder ved hjertesvikt.

 

Overflaten av endotelet inn mot lumen

 

-    Angiotensinkonverterende enzym (ACE) (finnes på den luminale overflate på alle endotelceller). Omdanner angiotensin I til angiotensin II. De finnes særlig i de første kapillærsengene i lungene. Blod fra nyrene når lungene først.

-    Karbon anhydrase (gjør at omdanningen av bikarbonat til kulloksid (CO2) går raskere)

 

Hemostatiske og anti-hemostatiske funksjoner:

-    Weibel-Palade legemer (har/produserer von Willebrands hemostatiske faktor (gir forlenget blødningstid) og P-selectin)

-    NO og prostacyclin har en anti-hemostatisk funksjon via platehemming og gir vasodilatasjon

 

Forsvar mot patogener

 

Inflammasjonstegn: rubor, calor, tumor, dolon, functiolesa (nedsatt funksjon)

 

-    Vasodilatasjon (rubor og calor, rødhet og varme). Flere stoffer som bradykinin, substans P, thrombin og cytokinin vil indirekte stimulere endotelet til å danne NO.

-    Dolor (stimulering av smertefibre, smerte)

-    Tumor (hevelse, swelling). Hevelse kommer av spaltene som blir dannet i endotelet som gjør at proteiner og immunoglobuliner kan komme inn i lumen.

 

Leukocytt fanging er med innenfor inflammasjonstegn. Dette skjer når spesielle ”lim-molekyler” (P-selektin, E-selektin, ICAM, VCAM) fanger leukocytter. Leukocyttene som er fanget, kan penetrere endotelcellene og danne spaltene som fører til hevelse.

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-19 kl. 17.04.52.png 

NO

 

a. Hemming av nitrogenoksydsyntase gir økt opptak av LDL (low density lipoproteins) og økt opptak av fibrinogen i arterievegg, fordi NO-nivået faller)

b. NO hemmer monocyttadhesjon til endotelet

c. NO hemmer vaskulær muskelcellevekst

d. NO er en kraftig plateaggresjons-hemmer

 

Sterkt disponerende faktorer for arteriosklerosedannelse

 

- høyt plasmanivå av LDL (fås når man spiser høyt kolesterolholdig mat)

- høyt plasmanivå av fibrinogen

- røyking (øker kons. av frie radikaler, eks. O-)

- hypertensjon (økt blodtrykk)

- diabetes type 1 og 2

 

Rolle i atherosclerosedannelse:

 

- plaque består av kolesterol fra plasmafibrin og celler, monocytter

 

 

Eksamen 2012, oppgave 1 viii

 

Dannelse av nye kar (angiogenese)

 

Nye blodkar dannes på allerede dannede kar og er særlig present i kapillærnettverk (jmf. kapillær rekruttering). Det starter med en oppløsning av basalmembranen på et spesifikt punkt, deretter aktivering og proliferasjon av endotelceller. Endotelcellene er tiltrukket av vekstfaktorer og danner en tube. Det er viktig å merke seg at angiogenese er et samspill av promoterende og inhiberende vekstfaktorer.

 

 

Promoterende vekstfaktorer

 

VEGF (vascular endothelial growth factor): aktiverer endotelspesifikke reseptor tyrosin kinaser. Er produsert fra PDGF og fra cancerceller. Koagulasjonsfaktor VII promoterer VEGF-produksjon.

 

FGF (fibroblast growth factor): er særlig viktig i embryologisk, føtal og postnatal karutvikling.

 

Inhiberende vekstfaktorer

 

Inhiberende vekstfaktorer brukes i stor grad som behandling mot kreft.

 

Angiostatin: inhiberer angiogenese ved å stimulere apoptose av endotelceller og inhibere migrasjon og tubedannelse. Rekombinant angiostatin testes på pasienter med avansert lungekreft.

 

Endostatin: peptidrest av kollagen 18. Extracellulær matrix av tumor produserer endostatin.

 

 

Den vaskulære glatte muskelcellens biologi. Lokal kontroll av blodkar

 

Vaskulær glatt muskelcelle (VSMC)

 

Tonus i arterioler og pre-kapillære sphincter bestemmer blodstrøm til det følgende kapillærnettverket. Dette er hoved mekanismen for å regulere blodtilførsel til et vev.

 

 

Vi husker formelen for mean capillary pressure (PC):

 

Vaskulær tensjon er regulert av sympatisk noradrenalin, hormonet adrenalin, angiotensin II og vasopressin. Paracrine agonister som NO, endotelin, hypoxi og histamin er også med på å regulere.

 

I motsetning til tverrstripet muskulatur er det myosinfilamentet som aktiveres, ikke actin, når VSMC kontraherer/tonus øker. Felles er at kontraksjonen begge steder oppstår som et resultat av Ca2+ influx. Hos skjelettmuskler vil Ca2+ binde seg til troponin C, mens hos VSMC Ca2+ vil aktivere calmodulin (danne et Ca-calmodulin-complex) som igjen aktiverer MLCK (myosin light chain kinase) som fosforylerer myosinfilamenter til å danne cross-bridge kontakter med actin. Depol. gjort av MLC-fosfatase gir relaksjon.

 

Agonister og kanaler som øker cystolisk Ca2+:

 

1. Depol. som aktiverer spennings-sensitive Ca2+-kanaler.

2.     Reseptor-opererende Ca2+-kanaler

3. IP3 generering gir Ca2+-frigjøring fra Ca2+-lagre som SR.

 

Hyperpol. vil gi relaksasjon via cAMP-PKA- og cGMP-PKG-pathways. Fosforylering av SERCA vil senke Ca2+-nivå.

 

Muskelcellene er også bundet sammen av gap-junctions mellom cellene for å kunne sende signaler videre til nabocellene. Det spesielle med selve signalet som gir en vasokonstriksjon eller –dilatasjon er at det kan komme fra flere steder, ulikt skjelettmuskler., som bare har fra et sted. Det kan være fra et aksjonspotensial, små depolariseringer eller graderte depolariseringer. Endringene i VSMC-tonus skjer spontant og er rytmiske (kalt ”vasmotion”), ofte i tråd med hjertet og dets CO. Pga. dette er motstand og flow i konstant endring. Kontraksjoner kan holdes svært lenge.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-21 kl. 15.33.56.png

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-20 kl. 15.26.34.png

 

VSMC har 3 kontraksjonsmønstre:

 

a. gradert respons av membranpotensialet

 

b. aksjonspotensial på toppen av et gradert membranpotensial-respons

 

c. kontraksjon uavhengig av membranpotensial (farmakokinetisk kobling)

 

Viktig å merke seg at gap junctions gjør at elektriske signaler kan spre seg fra celle til celle.

 

 

Lokal kontroll

 

Effekter av vaskulær tonus:

 

1. regulering av lokal blodgjennomstrømning. Skjer via lokal arteriole motstand. Tilpasset metabolske behov (dvs. metabolismen regulerer).

2. total arteriolemotstand og hjertets minuttvolum (CO) (Darcys lov) --> Pa - CVP=TPR x CO --> CO=Slagvolum x pulsfrekvens.

3. kapillær rekruttering og kapillært filtrasjonstrykk reguleres av arteriolene.

4. CVP påvirkes via fordeling av blod mellom perifer og sentrale vener

 

 

Temperatur - viktig i hud. Alfareseptorer, a-1 og a-2

 

Trykk - trykk komprimerer blodårene. Ligg stille i en posisjon gir lite blodsirkulasjon og kan gi liggesår.

Metabolsk vasoaktive stoffer/kjemiske stoffer - regulerer blodstrøm etter metabolsk behov

 

-    adenosin (ADP). Øker i mengde ved økt metabolsk aktivitet, utilstrekkelig coronarflow eller ved senket myocardial PO2. Gir vasodilatasjon ved å senke Ca2+-nivå. Derfor kan kroppen med adenosin øke perfusjon til et vev med utilstrekkelig blodtilførsel. Med moderne MR gir man adenosin for å få en vasodilatasjon.

-    hypoksi. Lav O2 nivå gir vasokonstriksjon, dvs. interstitiell PO2-nivå er bestemmende for blodstrøm

-    interstitiell PCO2-nivå

-    interstitielt K+-nivå (vasodilatasjon)

-    pH senking

-    ATP

 

Legg merke til at alle disse kjemiske forbindelsene (som gjør lokal vasoregulering) vil variere i mengde avhengig av grad av metabolisme (”metabolismeraten”). Ved økt metabolisme vil vi ha lav pH, lav PO2 og høy PCO2. Dette gir vasodilatasjon i kar i det systemiske kretsløp, men motsatt effekt (vasokonstriksjon) i pulmonarsystemet.

 

Autacoider (hormoner som produseres lokalt og virker lokalt):

 

1. Histamin (frigjøres av mastceller). Binder seg til H1 og H2-reseptorer (H2 gir vasodilatasjon, H1 gir vasokonstriksjon).

 

2. Bradykinin (peptid fra plasmaforløpere som dannes som en inflammatorisk respons). Gir vasodilatasjon av arterioler (også hevelse og smerte) og økt permeabilitet av vener. Binder seg til B2-reseptorer på endotelceller som frigjør NO som gir vasodilatasjon.

 

3. Seritonin (kommer fra aminosyrer). Gir vasokonstriksjon i store arterier og vener (og økt permeabilitet av vener). Gir også hevelse og smerte. Reseptorer er 5-HT2A og 5-HT2B, begge gir vasokonstriksjon. Kan ha en reparerende effekt på blodkar.

LSD er antagonist til seritonin.

 

4. Prostaglandiner - noen er vasodilatatorer (som prostacyclin), andre vasokonstriktorer. Binder til IP-reseptorer.

 

5. Tromboxan - vasokonstriksjon (frigjøres fra blodplater ved immunrespons. Arteriosklerose kan gi cardiale smerter)

 

6. Leukotriener - fra leukocytter. Gir vasokonstriksjon

 

7. Plateaktiverende faktorer - vasodilatasjon og økt permeabilitet i vener

 

Hormonell kontroll av sirkulasjon:

 

1. Adrenalin (lite effekt på hjertet, men er viktig for lipolyse og glukosefrigjøring fra lever). Binder seg til α1-reseptorer (vasokonstriksjon) og β2-reseptorer (vasodilatasjon i hjertet, tverrstripet muskulatur og litt i lever. Hovedsakelig dilatasjon av bronchiene). Binder seg også til β1-reseptorer på hjertet som gir høyere hjertefrekvens og kontraksjon. Alfa1-adrenoreseptorene medierer vasokonstriksjon sympatisk aktivitet (NA) og sirkulerende adenalin (A). Øker cytoplasmatisk Ca2+ og øker sensitiveteten for Ca2+. Gir økt basal vaskulær tonus og resistans.

 

2. Anti-diuretisk hormon (arginin vasopressin, ADH) er utskilt fra nevrohypofysen og binder til V1a-reseptorer på VSMC som gir vasokonstriksjon (men bare når konsentrasjonen er høy). Effekten er viktig ved blødning.
Vasopressin hemmer også utskillelse av urin for å hindre vanntap, derfor øker ADH ved vannmangel. Nivået øker også ved nedsatt baroreseptoraktivitet.

 

3. Angiotensin II er en del av RAAS-systemet og gir kraftig vasokonstriksjon. Renin fra juxtaglomerulære celler omdanner angiotensin til angiotensin I. I lungene blir angiotensin omdannet til angiotensin II i kapillærnettverket i lungene (det første den møter). Angiotensin II øker produksjon fra aldosteron fra z. fasciculata i binyrecortex som gir økt blodtrykk og økt saltnivå i blodet.

Angiotensin øker ved redusert saltinnhold, økt sympatikusaktivitet og afferent arterioletrykk (lavt blodtrykk). ANG II har også andre effekter som indirekte vil føre til en økt mean arterial pressure.

ANG II:
- Øker hjertekontraksjon.

- Reduserer plasmastrøm og dermed øke Na+-reopptak i nyrene.
- Stimulerer z. fasciculata (binyrecortex) til å skille ut aldosterone.

 

4. Atrium natriuretisk hormon/peptid (ANP) skilles ut av spesialiserte myocytter i atriene (hjertet) og gir vasodilatasjon (senker blodvolum). Øker permeabilitet slik at vann og natrium utskilles til urin (motsatt effekt av aldosteron).

5. Østrogen - vasodilatasjon i mange organer via NO

 

6. Relaxin (fra corpus luteum, mammae, placenta hos kvinner. Fra prostata og i sperm hos menn). Gir vasodilatasjon.

 

7. Tyroxin - gir økt myocard kontraktilitet og økt metabolsk rate (takykardi). Gir fall i perifer motstand og med takykardi kan en få hjertesvikt.

 

-    hypertensjon og tap av Nos inhibitoriske effekt på myocytt proliferasjon.

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-21 kl. 15.32.39.png

 

Sympaticusaktivitet

 

Sympaticus

 

1. Basal aktivitet i hvile. Både n. vagus (ACh) og sympaticus (adrenerg) er tonisk aktiv.

 

2. Redusert aktivitet ved økende blodtrykk via baroreseptorer

 

3. Økt aktivitet - lokal redusering av blodstrøm (vasokonstriksjon). Lokalt blodvolum og lokalt kapillærtrykk blir også redusert.

- generell økning. TPR øker (gir økt trykk via Darcys lov). Pa-CVP=TPR x CO

 

 

Nevrotransmittere og reseptorer

 

Når det kommer til sympatisk vasomotor kontroll, brukes adrenalin og noradrenalin som nevrotransmittere. Disse reagerer med α- og β-reseptorer.

 

Adrenalinreseptorer i det cardiovaskulære system

Reseptor

Subtype

Lokalisasjon og effekt

Nevrotransmitter

α (alfa)

 

Vaskulære glatte muskler (VSMC): Vasokonstriksjon

Ad og NA

 

α1

Postjunctionale reseptorer av VSMC: Vasokonstriksjon

Phenylephrine, Ad og NA

 

α2

Prejunctional reseptorer av nerve varicositeter: Inhibering av NA-utslipp

Ad og NA

 

 

 

 

β (beta)

 

SA-knute, myocard og arterioler av coronararterier, skjelettmuskler og lever

Isoprenalin, Ad og NA

 

β1

Hjertet. Finnes i pacemakere og myocard. Gir økt HF og kontraktilitet (CO?)

Ad og NA

 

β2

Vasodilatasjon (i skjelettmuskler, hjertet og lever) + glatt muskel i bronchiolene

Ad

 

Det er viktig å merke seg adrenalin og noradrenalin (katekolaminer) kan oppstå fra både det sympatiske nervesystem og fra binyremedulla (kromaffine celler). Sistnevnte har med sine katekolaminer liten cardiovaskulær effekt sammenlignet med det sympatiske nervesystem. Binyrecortex vil også kun frigjøre adrenalin ved stress (fight/flight, trening).

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-22 kl. 15.11.35.png

 

Hovedfunksjon til sympaticus

 

Legg merke til parasympatiske fibre av n. vagus (CN X) som går direkte fra medulla. Vi husker at parasympaticus har lange pre-ganglionære fibre og korte post-ganglionære. Begge to skiller ut acetylcholin (ACh). N. vagus senker HF ved å påvirke hjertets pacemaker-egenskaper. Den n. vagus dexter virker inhiberende på SA-knuten, mens sinister virker inhiberende på AV-knuten.

Sympaticusfibre går ut fra medulla spinalis. Når det gjelder fibrene til hjertet og kar, ser vi at de pre-ganglionære fibrene skiller ut ACh som reagerer med nikotinreseptorer (N) på de post-ganglionære fibrene (samme som i parasympaticus over). De post-ganglionære fibrene skiller ut noradrenalin.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-22 kl. 14.54.45.png

RAAS-systemet

Forelesning 10

 


Likheter og forskjeller mellom de cardiovaskulære effektene av A og NA

 

Adrenalin:

 

1.      Øker HF og ionotropi (kontraktilitet, β1-reseptor). Dette øker CO.

2.      Vasokonstriksjon i de fleste systemiske vener og arterier (α1- og α2-reseptorer).

3.      Vasodilatasjon i muskel- og leverkar ved lav kons. (β2-reseptorer). Vasokonstriksjon ved høy kons. (α1-reseptorer).

4.      Gir sammenlagt økt CO, men liten forandring i MAP ved lave konsentrasjoner. Grunnen til dette er vasodilatasjon ved lav adrenalinkons. (gir redusert TPR). Ved høy adrenalinkons. vil vasokonstriksjonen via α1-reseptorene kompensere for vasodilatasjonen og vi får en netto økt TPR (som gir økt MAP).

 

Noradrenalin:

 

1.      Samme som adrenalin, men økt HF er bare kortvarig.

2.      Samme som adrenalin

3.      X

4.      Gir sammenlagt økt CO og TPR, dermed også økt MAP. Økningen av MAP blir regulert av baroreseptor-mediert n. vagus stimulering (ACh) som senker HF.

 

VIKTIG VED BLODTAP

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-05-03 kl. 16.42.53.png

 

Venetrykk og atrie strekkereseptorer

 

Vi har som nevnt tidligere også baroreseptorer i lavtrykks-soner som v. cava, pulmonar venene og atriene. Disse baroreseptorene er også aktivert av strekk i karveggen, proporsjonalt til fyllingsgrad/trykk. Signalene vil regulere utskillelse av antidiuretisk hormon (vasopressin), aldosteron og renin for å regulere blodtrykk.

 

-          Økt MAP gir redusert utslipp av ADH og aldosteron som fører til redusert blodtrykk ved at vi får et økt urinutslipp.

 

Vi har også atrie strekkereseptorer som også regulerer blodtrykket. Disse vil aktiveres når atriene ekspanderer i ulik grad som svar på grad av voluminput (preload). Signaler fra disse øker utskillelsen av atrial natriuretisk hormon (ANH) som øker vann og natrium ekskresjon (senker blodtrykk). Strekkereseptorene i venstre atrium er i overgangen til pulmonar vener. I høyre atrium ligger de i overgangen til v. cava.

 

Perifere kjemoreseptorer

 

Signaler fra baroreseptorer gir et negativt input på det medullare vasomotorsenteret og dette gir en vasodilatasjon. En annet sett med reseptorer, kjemoreseptorer, gir positivt input til vasomotorsenteret og dette gir vasokonstriksjon. Når det gjeller hjertet vil signaler fra begge gi en nedsatt HF. Som navnet tilsier er disse reseptorene følsom for kjemiske forandringer i blod og har som hovedoppgave å regulere ventilasjon (PO2, CO2 og pH).

 

De perifere kjemoreseptorene, ligger nærme baroreseptorene. Akkurat som baroreseptorene er det to typer høy-trykks reseptorer, carotis reseptorer og aorta reseptorer, som er på hhv. a. carotis internus og arcus aorta.

 

-          Carotis reseptorer har en kjemosensitiv del kalt glomus celle. Den er særlig sensitiv for lav PO2 som ved hypoksi. Danner synapser med CN IX (n. glossopharyngeus).

-          Aorta reseptorer ligger mellom a. subclavia dextra og a. carotis communis dexter (kan også ligge mellom tilsvarende venstre arterier).

 

Normale PO2-nivå kan i liten grad påvirke de perifere kjemoreseptorene slik at blodtrykk eller HF endres. Derfor er det kun interessant å se på kjemoreseptorene i mer ekstreme tilfeller, som ved hypoksi. Dette vil resultere i takykardi (økt HF). Hvordan? Med hypoksi følger gjerne høy PCO2 noe som stimulerer sentrale kjemoreseptorer til å øke ventilasjon. Dette utvider lungene som aktiverer pulmonare strekkereseptorer. Signaler fra disse reseptorene inhiberer det cardiovaskulære senteret slik at HF øker (takykardi). Vi får også økt alveolventilasjon som senker PCO2.

 

Spesialisering av individuelle sirkulasjoner og stenose

 

Coronar sirkulasjon

 

Spesielle oppgaver

 

-          holde høy basalrate av O2.

-          øke O2 nivå i forhold til hjertearbeid

 

Struktur

 

-          høy kapillærtetthet

-          kort diffusjonsdistanse

 

Funksjon

 

-          høy O2 ekstraksjon (>60%)

-          metabolsk vasodilatasjon dominerer regulering

-          god autoregulering

-          β2-reseptorer gir vasodilatasjon i myocard, lever og skjelettmuskler via adrenalin.

-          har høy kontinuerlig produksjon av NO for vasokonstriksjon

-          viktig lokal metabolitt er adenosin (ADP).

 

Patologi

 

-          strømobstruksjon fra aortastenose

-          trombose som kan gi hjerteinfarkt (hjerteattakk)

-          gradvis stenose av aterom (fettansamling). Kan gi treningsindusert angina pectoris.

-          stress indusert angina pectoris pga. sympatisk vasokonstriksjon

-          ”hvile-indusert” angina fra vasospasme og nedstrøm av aterom

 

Tiltak

 

-          coronar angiografi (medisinsk billeddiagnostisk metode) brukes for å lokalisere stenose

-          coronar sinus termisk fortynning for absolutt flow

-          trening med EKG-test for å finne latent iskemi (vil gi ST depressjon)

 

Ischemisk hjerteskade

 

Hovedårsakene til coronar atherom/stenose er:

 

-          hyperkolesterolemi (høyt kolesterolnivå i blod)

-          hypertensjon

-          røyking (konstriktor både hud og coronare kar)

-          overvekt

-          diabetes

 

Akutt ischemi-relaterte problemer (infarkt, arytmi) skjer 9 ganger så ofte ved trening som ved hvile. Dette kan komme av arytmier trigget av katekolaminer, mekanisk stress som bryter plakk og økt blodkoagulering under trening.

 

Ved stenose i coronar-arteriene vil karene prøve å kompensere ved avtagende motstand (og dermed økt flow) perifert i kapillærsengen ved hvile. Men ved økt aktivitet kan ikke flow økes nok og vi kan få angina pectoris (brystsmerter). Angina kan også være kuldeindusert ettersom kulde gir vasokonstriksjon. Kolerostelemi er en hvit ring perifert i iris. Gul avstemning over eget øyelokk.

 

Skjelettmuskel-sirkulasjon

Skjelettmuskler utgjør ca. 40% av kroppsvekten. Vasokonstriksjon/-dilatasjon utgjør en viktig del av den totale perifere motstanden (TPR).

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-25 kl. 11.12.30.png

 

Cutan sirkulasjon

 

α2-reseptorer slutter å fungere under 10 grader. VI kan ha paradoks varme der vi får en vasodilatasjon under 10 grader.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-25 kl. 11.15.40.png

 

Cerebral sirkulasjon

 

Legg merke til viktigheten av første punkt under ”special tasks”. Grå substans av hjernen tåler lite oksygentap. 1 min. tap av oksygen er skadelig på hjernen. Etter 12 min. er det store hjerneskader.

 

Det andre punktet danner grunnlaget for MR der man kan se hvilken region av hjernen som er aktiv til enhver tid.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-25 kl. 11.20.27.png

 

Gå tilbake