Gå tilbake

Nevrohistologi

Nevrohistologi

 

Cellelegemet kalles soma (se pil). Ut fra soma har vi to typer utløpere, dendritter og akson.

 

-        Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2013-08-29 kl. 09.38.36.png

-        Dendritter er tregreinstrukturen som stikker ut fra toppen av cellen og er der nervecellen mottar signaler via såkalte synapser. Dendrittene er ikke særlig lange og signaloverføringen inn til soma blir derfor kort.

-        Aksonet er den lange utløperen som kan sende signaler/nerveimpulser fra soma over lengre strekninger. Det er gjennom her aksjonspotensialet forflytter seg. Aksonet består av en væske kalt aksoplasma. Hver soma har kun et akson, men dette ene aksonet kan forgrene seg, både i CNS og PNS. En gren kalles et kollateral og gjør at et akson kan sende signaler til flere andre aksoner. Akson og nervefiber er synonyme. Lengden på aksonet kan variere, se parasympatiske vs. sympatiske nervefibre i Tjølsens forelesning (bilde 44). PS: fra histo (se Brodal s. 32) ser vi nervecellen som en sirkulær celle med dendritter pekende ut. Cellekjernen er hvitfarget med en svart prikk i midten (nucleolus). Rundt cellekjernen finner vi mørke korn, Nissl-korn, som er cellens rough-ER.

-        Axon hillock er det siste punktet i soma der de synapsedannete membranpotensialene blir summert før de blir sendt til aksonet. Tidligere trodde man dette var initieringspunktet for aksjonspotensialet. Dette er derimot tilegnet initialsegmentet som ligger mellom axon hillock og starten av myelinkjeden.

-        Her, i initialsegmentet, er tettheten av Na+-kanaler høyere enn i soma og dendrittene. Fra synapsen må strømmen bre seg elektrotonisk (dvs. passivt) til segmentet og aksjonspotensialet kan kun oppnås dersom depolariseringen går over terskelverdien (da vil Na- og K-kanaler åpnes automatisk). Aksjonspotensialer kan også oppstå ved synapsene, men siden tettheten av Na-kanaler er mindre her, det mer krevende å nå terskelverdien.

-        Oligodendroglia (en type gliacelle) og schwannske celler (også en type gliacelle) er to typer strukturer som er forgreninger av aksonet i hhv. CNS og PNS. Begge danner myelinkjedene som omkranser aksonet og øker hastigheten på aksjonspotensialet.

o   Oligodendroglia har innad i seg flere utløpere og kan dermed lage flere myelinkjeder på et akson. Schwannske celler kan bare lage en myelinkjede.

o   En annen viktig forskjell, er de to strukturenes evne til å regenerere aksonet etter skade eller avkutting. Dersom skaden er perifer, dvs. i PNS kan aksonet repareres/regenereres dersom det fortsatt finnes levedyktige schwannske celler i nærheten av skadestedet. Schwannske celler er derfor også med på å drive et slags vedlikehold av aksonet. I CNS er dette ikke mulig, fordi oligodendroglia danner veksthemmende stoffer. Sammen vil begge strukturer påvirke aksonets tykkelse og dermed aksonets evne til å overføre et aksjonspotensial.

 

 

Typer nerveceller:

 

Multipolar: Har flere utløpere (vanligst)

 

Unipolar/pseudounipolar: Har en utløper som deler seg straks i to. Den ene grenen er fraførende og den andre er tilførende. Begge regnes som aksoner. Er en del av det sensoriske nervesystemet

 

Bipolar: Har to utløpere, en fra hver pol av soma. Begge er aksoner og finnes i netthinnen og indre øre.

 

 

Gliaceller

 

Oligodendroglia og Schwannske celler er begge eksempler på gliaceller, men vi har to grupper til: astrogliaceller/astrocytter og mikroglia. Utseendemessig kan gliaceller ha mange utløpere, men aldri aksoner. Soma/cellelegemet er også mye mindre. 50 % av hjernen består av gliaceller og antallet gliaceller er større enn antallet nevroner.

 

Gliaceller deltar heller ikke direkte i signaloverføring ved å ha aksjonspotensialer eller transmitterfrisetting, men den har viktige homøostatiske oppgaver. Andre funksjoner er å regulerer synapsefunksjon, påvirke aksonets ledningsevne, reparasjon av aksonet ved skade, energitilførsel til nevronet og embryologisk utvikling av CNS i fosterstadiet.

 

 

Astrocytter

 

Finnes i både grå og hvit substans, men da med forskjellige navn hhv. protoplasmatiske og fibrøse. Med sine mange utløpere og stor overflate er den i kontakt med kapillærer, CSF og nevroner. Det er dermed kort diffusjonsvei mellom astrocytter og store cellevolum utenfor hjernevevet. Astrocyttenes kontakt med kapillærer går via endeføtter, mens kontakten med bindevevshinner og CSF går via membrana limitans. Astroglia og andre gliaceller dekker over nevronets overflate der det ikke er synapser. Astrocytter er koblet til hverandre gjennom neksus (gap junctions) og gjennom her kan små molekyler (eks. vann og K+). Neksus er ikke det samme som tight-junctions. Neksus gjør at signaler i form av ladede partikler kan bre seg fra en astrocytt til neste.

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2013-09-12 kl. 11.19.17.png

 

 

 

Blod-hjerne-barriære

 

Blod-hjerne-barrieren er en blokade, knyttet til blodårenes endotelceller, som hindrer fri flyt av blod eller CSF inn til nervevevet. Dette er viktig for å hindre at stoffer som kan forstyrre signaloverføringsprosesser mellom nerveceller, slipper inn. Transmittere og hormoner kan dannes andre steder enn i CNS, men nerveceller kan ikke være avhengig av blodstrøm og blodplasmasammensetning for å kunne drive med eksitasjon og/eller inhibisjon.

 

Fra CNS4:

 

-        Til tross for at vann kan passere over ved aktive prosesser, er ”tight-junctions” ment for å danne grunnlaget for den såkalte blod-CSF-barrieren. Den hindrer at stoffer i blodet som skal til andre organer enn hjernen og/eller nervevevet, havner i nettopp disse stedene. Dette er viktig for nervecellenes homøostase, ettersom de er svært følsomme for miljøendring.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2013-09-12 kl. 11.55.18.png

Spesialiserte gliaceller

 

I enkelte områder har vi spesielle gliaceller som regnes for å være varianter av astrocytter. Blant disse er Müller-celler i retina, Bergman-celler i cerebellum og pituicytter i hypofysens baklapp.

 

Vi snakker ofte radiale gliaceller som opptrer under utviklingen av lamina i cortex. Radiale gliaceller vil geleide nevronene til deres endelige plass i cortex.

 

Funksjonelle egenskaper av gliaceller

 

Selv om ikke gliaceller formidler noe signal via aksjonspotensial, kan de påvirke og skape små strømmer av Ca2+ og Na+ ved å åpne kanaler. Gliacellene har nemlig reseptorer, som oftest metabotrope (G-protein), som nevrotransmittere kan binde seg til (ionotrope finnes også). Transmittere som sendes ut fra nervecellen i synapsen kan påvirke gliaceller (som oftest astrocytter), som i sin tur vil påvirke nervecellen igjen. Vi skal se senere at for å kunne frisette transmittere må det være en stor nok Ca2+-kons. i nerveterminalen. Fordi astrocytter er elektrisk koblet opp mot hverandre, vil et slikt signal raskt spres. Dette betyr at astrocytter kan være med på å synkronisere signaler sendt av forskjellige nevroner.

 

For å opprettholde homøostase for synapsen, danner astrocytter også en rekke transmittertransportører som kan fjerne overfladiske mengder av for eksempel glutamat.

 

Gliaceller generelt sett kan også påvirke ionepumper.

 

Flere funksjoner:

 

        Synaptisk transmisjon (“den tredelte synapsen”).

        Glutamat-glutamin syklus (astrogliaceller).

        GABA-transaminase (astrogliaceller)

        Spatial bufring av K+ (astrogliaceller)

        Vannbalansen i CNS, regulere osmotisk trykk i ECF (astrogliaceller)

        Produksjon av laktat

        Sekresjon (gliotransmittere, trofiske faktorer)

        Myelinisering

        Reversert opptak av glutamat

 

Mikrogliaceller

 

Svært små, som navnet tilsier, men utgjør opptil 20% av alle gliaceller i CNS. Cellene fungerer som et slags overvåkingssystem som aktiveres ved fysisk skade eller potensielt skadelige endringer i miljø. Embryologisk opprinnelse er mesodermal, dvs. fra benmargen som monocytter. I CNS vil de utvikle utløpere. En av mikroglias oppgaver er å bruke fagocytose til å spise dødt materiale eller til å spise skadelige partikler. Ved sistnevnte vil den som oftest slippe ut stoffer som fører til inflammasjon.

 

Utløperene på mikroglia er i konstant bevegelse og fornyes hele tiden. Man tror at dette gir muligheten til å scanne miljøet rundt for unormaliteter. Mikroglia har også reseptorer som gjør at den kan registrere synaptisk aktivitet.

 

Siden mikroglias oppgaver i hovedsak er å holde et konstant miljø har de homøostatiske funksjoner.

 

Det har likevel vært rapportert at mikroglia kan virke mer ødeleggende enn hjelpende i enkelte tilfeller, som ved Parkinson og Alzheimer. Vevsødeleggelse blir da sterkere.

 

Ionekanaler og membranpotensial

 

Vi har tre typer ionekanaler:

 

1.     Spenningsstyrte (elektrisk spenning (ioneladning) styrer åpning/lukking)

a.     Typisk ansvarlig for aksjonspotensial. Viktige eksempler er Na- og K-kanaler.

2.     Ligandstyrte (reseptor og ionekanal er identiske)

a.     Ligandstyrte ionekanaler kan sanse endringer i membraner og kan dermed signalisere om å endre kanalstruktur. En transmitter aktiverer kanalen. Transmitteren binder seg direkte eller indirekte via et kjemisk mellomledd. Bindestedet kalles reseptorsted. Som oftest varer en evt. åpning av en kanal kort,  så ionestrømmen er kortvarig. Viktig poeng: nevrotransmittere forårsaker ikke en permanent åpning av kanalen, men øker sannsynlighet for at den skal være åpen.

3.     Mekanosensitive kanaler (styres av mekanisk påvirkning)

 

 

Det er viktig å merke seg at det finnes kanaler som påvirkes av 2 eller flere variabler. Eksempel er NMDA-respetorer som påvirkes av både spenning og transmittere. Den slipper gjennom Ca2+. Den aktiveres/åpnes av transmittere, men bare nåe membranpotensialet er redusert i forhold til hvilemembranpotensialet.

 

Reseptorer:

 

1.     Ionotrope respetorer (ionekanalen er en integrert del  av det makromolekylære komplekset). En ionotrop reseptor er en ligandstyrt ionekanal og virkningen er direkte.

2.     Metabotrope reseptorer (ionekanalen er ikke integrert i det makromolekylære komplekset. Formidler sin effekt via et G-protein (2nd messenger)).

 

Reseptorer kan ansees for å være en sansecelle/reseptormolekyl, men er IKKE en ionekanal. Vi kan IKKE snakke om ionotrope/metabotrope ionekanaler. Her er en reseptor et makromolekyl som binder ligander. Ligander binder metallioner til et biologisk kompleks (som for eksempel ionekanaler).

 

Patologi: channelpathies (sykdommer der årsaken er skyldes endring membraner).

 

Egenskap (”fenomen”)

Måleenhet (x)

Ladning (”charge”) (Q)

-        pos./neg. Ladning

Coulomb (C)

Spenning (”voltage”) (U, V, E)

-        driver elektrisk spenning

Volt (V)

Strøm (I)

-        ladning per tidsenhet Q/t

Amper (A)

Motstand (”resistance”) (R)

-        resistor har resistance

Motstand (Ohm, W)

Ledningsevne (G)

-        motstand er invers av ledningsevne R=1/G og G=1/R

-        ledningsevne kalles på engelsk ”conductens” (konduktans)

Siemens (S)

Ohms lov: V=R x I

 

 

Kapasitans: En kondensator har kapasitans

 

-        evne til å lagre elektrisk ladning, som funksjon av spenning

-        hvor stor ladningsforsyvning kreves over en membran for en gitt spenningsendring? Q = C x V (ladning = kapasitans x spenning)

 

En kondensator består av:

 

Ingen partikler kan passere gjennom isolatoren, men spenningsforskjeller som oppstår når positive partikler nærmer seg isolatoren. Da vil vi få en lederdel som er positivt ladet og dette vil føre til at positive partikler på andre på den motsatte lederen (på andre siden av isolatoren) beveger seg videre og vi har en strøm som fortsetter videre.

 

Den doble lipidmembranen fungerer likedan hvis vi snakker om ekstracellulær væske (ECV) og intracellulær væske (ICV). Ladede partikler, som ioner, kan ikke passere over membranen. De passerer over membranen via ionekanaler, noe som vil senke membranets isolatorevne.

 

 

Bevegelsesalternativer for ioner gjennom ionekanaler:

 

1.     Diffusjon (fra høy til lav kons)

2.     Elektroforese (ladede partikler beveger seg pga. et ladningsfelt som har oppstått pga. en spenningsforskjell/elektrisk gradient. Partiklene går mot + eller -)

3.     Et system som påvirkes av begge, kalles elektrodiffusjon (elektrokjemisk gradient)

 

 

Nernst ligning

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2013-08-29 kl. 15.47.43.png

R = gasskonstanten (8.314 J mol-1 K-1)

T = absolutt temperatur i Kelvin (K = °C + 273,15)

Z = antall elektroner i omløp/ioneladning

F = Farady’s konstant (9.649 x 104 C mol-1)

 

Ionene vi arbeider med er som oftest K+ og Na+.

 

Betingelsene er at strømmen vil bevege seg slik at likevekten gjenopprettes.

 

Vm = likevektspotensial. Er  – 70 mV

 

Likevektpotensialene til K-ioner og Na-ioner er som følge: EK = -80mV, ENa = +60 mV

 

Vi bruker Ohms lov til å lage en ny ligning: V = R x I à I = V/R.

 

Vi utvider formelen til I=1/R x V (fra tidligere vet vi at G=1/R).

 

I = G x (Vm – Eion)

 

Vi har ingen strøm dersom Vm=Eion, fordi parentesen blir 0.

 

Utifra disse formlene, kan vi si at Na-ioner går inn (for å få Vm mot sin likevektpotensial) og K-ioner går ut (for å få Vm mot sin likevektpotensial).

 

Ionfordeling i cellen:

 

ICV=intra-cellulær-væske

ECV=ekstra-cellulær-væske

 

K-konduktans er større enn Na-konduktans, fordi membranen er 50-100 ganger mer permeabel for K-ioner enn for Na-ioner.

 

 

 

Hvilemembranpotensial

 

Vm = likevektspotensial. Er  – 70 mV

 

Likevektpotensialene til K-ioner og Na-ioner er som følge: EK = -90mV, ENa = +60 mV

K-ioner: Mye i ICV, lite i ECV

Na-ioner: Lite i ICV, mye i ECV

Ca-ioner: Lite i ICV, mye i ECV

Cl-ioner: Lite i ICV, mye i ECV

 

 

Lekkasjekanaler ut (K-ioner)

 

Membraner i celler er polare, fordi den rett ved innsiden av membranen er negativ og rett utenfor er positiv. Denne polare tilstanden kan forklares ut ifra konsentrasjonen av ioner inne i og utenfor cellen og membranens permeabilitet for ioner. Cellemembranen er delvis permeabel for K+-ioner pga. ”lekkasje kanaler” (leak-ion channels) langs membranen. Små mengder ioner kan derfor diffundere ut, ettersom kons. av K+-ioner er høyere inne enn ute. Negative ioner kan ikke følge gjennom, fordi ”lekkasje kanalene” er K+-spesifikke. Dermed oppstår det en polarisering, der vi får en + ladning utenfor og en – ladning innenfor cellen. Siden motsatte ladninger tiltrekkes av hverandre, vil K-ioner etter en tid gå tilbake i cellen via lekkasje kanalene. Det er altså en konsentrasjonsforskjell som trekker K-ioner ut og en ladningsforskjell som trekker K-ioner inn. Vi oppnår likevektspotensialet for K+ når tendensen av kaliumdiffusjon er lik inn som ut. Dette potensialet ligger på rundt – 90 mV (millivolt), men dette er ikke cellens hvilemembranpotensial.

 

Lekkasjekanaler inn (Na-ioner)

 

Samtidig som K-ioner lekker ut, lekker det små mengder Na-ioner inn, fordi membranen er litt permeabel for disse ionene. Det at K-ioner trekkes ut av cellen øker de negative ladningen inne i cellen og cellens hvilemembranpotensial trekkes mot kaliums likevekts potensial. Men siden små mengder Na+ entrer cellen, blir ikke hvilemembranpotensialet (Vm) -90 mV, men -70 mV (kan variere mellom 40-75 mV, avhengig av hvor mange natrium-lekkasje-kanaler det er i membranen). Vi bruker negativt fortegn, fordi membranets indre netto ladning er negativ. Dette tallet skal vise ladningsforskjellen fra indre og ytre del av membranen. Dersom det ikke er noen ladningsforskjell, er Vm=0 mV. Hvilemembranpotensialet vil ha en bestemt verdi, fordi ladningsforskjeller på innsiden og utsiden av membranen hindrer videre K-vandring.

 

Andre ioner, som Na+, Cl- og Ca2+, har små innvirkninger på hvilemembranpotensialet, men K+ har størst innvirkning, fordi cellemembranen er 50-100 ganger mer permeabel for K+ enn for andre positive ioner som de nevnt ovenfor. Membranen er ganske permeabel for Cl-, men siden innsiden av membranen er negativt ladet vil alle negative ioner bli dyttet tilbake til ECV.

 

VIKTIG POENG: Na+ og Ca2+ går inn i cellen både pga. spenningsforskjell og konsentrasjonsforskjell. K+ går kun ut pga. konsentrasjonsforskjell.

 

Ionepumpene spiller også inn en liten viktig rolle i skape og opprettholde en polarisert membran. Pumpene vil pumpe ioner i motsatt retning av hvor de diffunderer, dvs. K-ioner inn og Na-ioner ut av cellen. Dette er energikrevende og ATP-molekyler driver prosessen. For hvert ATP-molekyl, pumpes det 3 Na+ ut og 2 K+ inn i cellen.

 

Aksjonspotensial

 

Bildet nedenfor viser et aksjonspotensial og hvordan Na- og K-kanalene er ved de forskjellige stadiene av aksjonspotensialet. X-aksen viser tiden et aksjonspotensial tar (opptil 1-2 millisek.) og y-aksen viser membranpotensialet. Vi har gått gjennom tidligere hvordan hvilemembranpotensialer oppstår. Dette er på mange måter utgangspunktet for hvordan en aksjonspotensial starter og slutter.

 

En aksjonspotensial er et fenomen som påvirker kraftig ladningen rundt cellemembranen og er aksonets måte å sende signaler mellom nerveceller, frem til et organ eller muskel. Om et aksjonspotensial skjer, avhenger av nervecellens eksitabilitet, dvs. evne til å reagere på stimuli (som må være stort nok) og gi en elektrisk utladning (et signal). Eksitabiliteten bestemmes av spenningsforholdet i cellemembranen og faktorer som påvirker forholdet. Membranen går henholdsvis gjennom en depolarisering, repolarisering og hyperpolarisering, før den gjenoppretter hvilemembranpotensialet (resting state). Ionekanaler er med på å utføre aksjonspotensialet.

 

Et stimulus er en ladningsforandring i cellemembranen som kan variere i størrelse. I denne sammenhengen vil ladningsforandringen være en stimulering som vil føre til en åpning av ionekanaler, som her vil være Na-kanaler og K-kanaler.

 

Na-kanalen består av en m-port (spenningspåvirket) og en h-port. K-kanalen består av en n-port

Stimulering/aktivering:

 

-        Selve stimulusen kan være en endring i membranpermeabilitet, mekanisk stimulering, temperaturforandring, kjemisk påvirkning for å nevne noen.

-        Overskride terskelverdi (ca. – 50 mV)

-        Depol. betyr mer positiv membranladning

-        Na- og K- åpner seg, men K åpner seg tregere

 

Depolarisering:

 

-        Åpning av Na er selvforsterkende

-        All-or-nothing

Dersom terskelen overskrides, vil

 

Over-shoot og peak: Når membranpotensialet passerer 0 (dvs. blir positiv/får positivt fortegn), vil ladningene på innsiden og utsiden av cellemembranen være motsatt i forhold til starten av aksjonspotensialet (positivt i ICV og negativ i ECV). Dette kommer av den store innstrømningen av Na+ inn og den trege åpningen av K+-kanalene slik at K+ ikke klarer å strømme ut. Vi kaller dette stadiet for over-shoot, fordi membranen ikke depolariseres lenger (den polariseres). Na+-kanaler blir som kjent selv stimulert av innstrømningen av Na+, men hvis dette gjaldt uansett ville ikke over-shoot stoppet. Innstrømningen av Na+ stopper når vi når Na+ sitt likevektspotensial (+60 mV) og Na+-kanalene inaktiveres (kan ikke reverseres). Da har vi nådd toppen av aksjonspotensialet kalt ”peak”.

 

Repolarisering: Når ”peak” er nådd, inaktiveres Na+-kanalen og K+-kanalen er fullstendig åpen. K+ strømmer ut og membranpotensialet synker (blir mer negativt).

 

Hyperpolarisering/”after-potential”: En ekstra repolarisering som går under (mer negativt) hvilemembranpotensialet, fordi K-kanalene er åpne ekstra lenge. Her vil K-kanalen lukkes og Na-K-pumpene vil gjenopprette hvilemembranpotensialet (pumper motsatt vei, krever ATP).

 

 

 

Vi tar for oss Na-kanalens formasjonsendring, ettersom forløpet er spesielt:

 

1.     Aktivering: Kun h-porten (ballen) er åpen. Stimulering over terskelverdien åpner m-porten (de to symmetriske strukturene) slik at Na+ kan strømme inn. Kanalen går da fra en lukket til åpen tilstand.

2.     Inaktivering (kan IKKE gå motsatt vei): Når ”peak” er nådd, vil først h-porten lukkes (hindrer innstrømning av Na+). Etter hvert, mens repol. foregår, vil m-porten også lukkes. Kanalen er da i en inaktiv, og kanalen kan ikke gå motsatt vei fra en inaktiv tilstand. Dette er viktig for å kunne opprettholde refraktærperioden og gi membranen muligheten til å opprette hvilemembranpotensialet på nytt.

3.     De-inaktivering: Skjer mot slutten av repolariseringen. H-porten åpnes og når hvilemembranen er nådd kan Na+-kanalen aktiveres igjen (etter refraktærperioden).

 

K-kanalen bytter kun mellom å være åpen og lukket. Den åpnes samtidig med Na-kanalen, men er ikke fullstendig åpen før vi har nådd ”peak”-punktet. Den er lukket ved når hyperpolariseringen er på sitt mest negative.

 

Lidocain kan blokke Na-kanaler.

 

Refraktærperioden

 

Etter at aksjonspotensialet er over, tar det en hvis tid før membranen kan reagere på en nye stimuli. I dette tidsrommet er cellen refraktær dvs. upåvirkelig. Dette er viktig for å hindre alt for høy aksjonspotensialfrekvens som kan føre til at cellen blir utladet (jamfør epilepsi). Denne perioden kan sees på som nervecellens hvileperiode før et nytt aksjonspotensial begynner. Lengden på refraktærperioden eller hvor hyppig aksjonspotensialer skjer (såkalt fyringsfrekvens), kan variere ut ifra typen nervecelle.

 

To aspekter forklarer refraktærperioden: inaktivering av Na-kanalen og hyperpolariseringen. Fra tidligere vet vi at Na+-kanalen ikke kan gå fra en inaktivert til en åpen tilstand. Den må først de-inaktiveres (pil 3 på figuren over), dvs. gå over til en lukket tilstand. Na+-kanalen vil i en inaktivert tilstand være låst uansett hvor stor stimulering membranen påføres. Dette kalles den absolutte refraktærperioden. Hyperpolariseringen kommer som kjent av at K+-kanalen holdes opp lengre/lukker seg tregere enn Na+-kanalen. Dermed drar det ekstra mange K+-ioner ut av cellen og membranen blir polarisert forbi sin egen hvilemembranpotensial (-70 mV). Som også nevnt tidligere vil hvilemembranpotensialet gjenopprettes, men det vil kreves en større stimulering/depolarisering for å kunne starte et nytt aksjonspotensial. Dette kalles den relative refraktærperioden fordi det vil kreves en sterkere depolarisering for hvert nye aksjonspotensial.

 

Refraktærperioden hindrer også at signalet/aksjonspotensialet går motsatt vei.

 

Homøostase i nevroner

 

Vi vet fra tidligere at K-ioner vandrer ut av cellen pga. konsentrasjonsforskjellen mellom ICV og ECV. Dette fungerer som et positivt feedback ved at det selvforsterker neste aksjonspotensial. Grunnen er at utvandring av K-ioner, gjør at ICV blir mer negativt ladet og flere positive ioner vil dermed entre cellen. Hvilemembranpotensialet vil derfor bli mer positivt, noe som gjør at vi kommer nærmere terskelverdien og dermed blir det lettere å starte et nytt aksjonspotensial fordi det kreves en mindre stimulering. Siden lekkingen av K-ioner ikke er kontrollert, kan dette gi en høy fyringsfrekvens som kan spre seg til de andre nevronene i nettverket. Epileptisk utfall kan være resultatet (ukontrollert utladning). For å opprettholde homøostasen, må det være en form for negativt feedback som fyringsfrekvensen stabil.

 

1.     En av løsningene er allerede nevnt: refraktærperioden, nærmere bestemt den relative refraktærperioden. Den gjør at for hvert aksjonspotensial må det en større stimulering til for at et nytt aksjonspotensial skal starte.

2.     Nervecellen kan påvirke sine egne K-kanaler. Som vi vet, starter et aksjonspotensial med en depolarisering, dvs. at spenningen rundt membranen blir mer positiv (går mot 0 mV). Ved å åpne K-kanalene, vil hvilemembranpotensialet trekkes mot kaliums likevekts potensial. En større stimulering må derfor til, fordi membranpotensialet er mer negativt.

3.     Natrium-kalium-pumper er også med på å opprettholde homøostase, men jobber for sakte til å kunne påvirke de raske endringene av K+.

4.     Astroglia (astrocytter) er en gliacelle som er viktig for homøostasen i nervecellen. Med sine mange utløpere og stor overflate er den i kontakt med kapillærer, CSF og nevroner. Det er dermed kort diffusjonsvei mellom astrocytter og store cellevolum utenfor hjernevevet. Astroglia og andre gliaceller dekker over nevronets overflate der det ikke er kontakt med nerveterminaler (synaptiske steder). Astrocytter er spesielt viktige i kontrollen av K+ i ECV, ved at de kan kalium til blodkar og/eller CFS, dvs. utenfor nervevevet. Dette kan de fordi deres store overflate og mange utløpere gjør at de kan være i kontakt med blodkar, andre nerver og CSF.

 

Myelinkjeden

 

Myelinkjeden er en isolerende hylse bestående av lameller (cellemembranlag) som omkranser aksonet. Dette vil øke signalhastigheten i aksonet. Myelincellene oppstår ved at gliaceller vikler seg rundt aksonet (opptil 30 lag) og dermed innvaginerer aksonet. Fra tidligere vet vi at det er oligodendroglia (en gliacelle) og Schwannske celler som danner disse myelinkjedene. Det er viktig å merke seg at myelin er integrert i cellen, men at selve aksonet ikke skiller det ut. Når myelinkjeden legger seg rundt aksonet, presses cytoplasma ut slik at det er kun lipidmembranene som er i kontakt med hverandre. Pga. det høye fettinnholdet ser myelinet hvitt ut.

 

Membranene består i hovedsak av kolesterol og glykolipider, der sistnevnte er viktig for isoleringen av aksonet. Immunoglobiner støtter opp isoleringen ved å binde lamellene tett sammen.

 

Langs aksonet kan vi se at myelinkjeden er avbrutt med jevne mellomrom. Mellomrommene kalles ”ranvierske innsnøringer” (1 mikrometer lang) og spiller en viktig rolle i hastighetsøkningen til myeliniserte aksoner. I disse områdene er aksonet nakent, dvs. uten myelin. Grunnen er at gliacellene ligger etter hverandre og lager hvert sitt segment i myelinkjeden. Det er her ioner kan vandre passivt inn og ut av cellen. Avstanden mellom to ranvierske innsnøringer er vanligvis mellom 0,5 mm – 2 mm. Dette kalles internodalsegmentet.

 

Umyeliniserte aksoner ligger som oftest i bunter. Gliaceller kommer ikke til mellom dem og schwannske celler i PNS danner ikke myelin. En schwannsk celle ligger rundt flere av disse aksonene og beskytter mest sannsynlig aksonene mot skadelige stoffer.

 

Elektrisk spredning og ledningshastighet

 

Vi har nå sett på et aksjonspotensial, men i et akson er dette antallet mye større. Dette er viktig, fordi et aksjonspotensial påvirker ikke hele aksonets membran. Ladningen (som representerer signalet) må spres videre langs aksonet for kunne nå enden av aksonet og videre gå via en synapse til neste nevron. Det er flere forhold som virker inn på nevronet evne til å kunne lede signalet, dvs. aksonets konduktans. Noen av forholdene er konstante, andre kan variere. Vi har allerede nevnt at det flyter aksoplasma i aksonets indre. Den inneholder en tynn elektrolyttløsning (lav kons. av ladede partikler) og dette gjør den til en dårlig leder.

 

Hvor godt strømmen ledes, ledningshastigheten, bestemmes av tre faktorer:

 

1.     Indre motstand (aksonets diameter) (jo større, jo raskere)

2.     Membranens motstand (hvor god isoleringen er)

3.     Membranens kapasitet/kapasitans (evne til å lagre ladede partikler og krav til oppladning)

 

Det som er felles for både myeliniserte og umyeliniserte aksoner, er at aksjonspotensialet fornyes/regenereres. Dette gjøres for å forhindre at ladningen langs aksonet dør ut. Dette ville ha skjedd ved en passiv (elektrotonisk) forflytning av ladninger pga. aksonets motstand og strømtap (grunnet dårlig isolering). Dette kan forklares nærmere ut ifra ”all-or-nothing”-prinsippet. Så lenge stimuleringen er stor nok til at depolariseringen går over ”threshold value”, vil resten av aksjonspotensialet gå med samme styrke.

 

Umyeliniserte aksoner

 

Aksjonspotensialet starter som kjent i initialsegmentet og de positive ladningene (for det meste Na+) strømmer et kort stykke langs aksonet. Dette området blir da positivt ladet. Langs resten av aksonet er det fortsatt negativt, siden signalet (ofte kalt impulsen) ikke har kommet hit enda. Den positive ladningen tiltrekkes av den negative og de positive ladninger drar bortover langs aksonet. På utsiden skjer det motsatte, ved at positive ladninger i ECV går mot den nå negative ytre delen av membranen fra forrige aksjonspotensial. Vi får da en lokal strømkrets.

 

Vi vet fra tidligere at Na-ioner i ICV betyr en depolarisering og dermed starten på et nytt aksjonspotensial. Dermed ser vi hvordan aksjonspotensialet sprer seg/vandrer langs aksonet. I et umyelinisert akson, avhenger hastigheten av denne prosessen av hvor raskt ionene vandrer, tiden det tar å åpne kanalene og tiden det tar å lagre ladede partikler (ladning, kapasitans). Prosessen her kan enkelt forklares ved at vi har en depolarisering (i form av Na-ioner) som vandrer langs aksonet, fulgt tett opp av en repolarisering (K-ioner får ut i ECV). Fordi konduktansen er høy her, tar det litt ekstra tid å få ladet opp membranen til neste depolarisering i neste aksjonspotensial. Med andre ord, refraktærperioden er ekstra lang.

 

Myelinisert akson

 

I myeliniserte aksoner, regenereres også aksjonspotensialet utover aksonet, men bare ved de ranvierske innsnøringene, der tettheten av spenningsstyrte Na+-kanaler er svært høy. Grunnen er at myelinet isolerer aksonet slik at ingen ioner kan passere gjennom membranen, men dette er til fordel for ledningshastigheten.

 

1.     Først og fremst blir strømtapet minsket, fordi membranens egne isoleringsevne blir bedret. Sagt på en annen måte: membranens motstand blir bedre.

2.     Kapasitansen synker, fordi det blir mindre lagring i de myeliniserte områdene og dermed kortere tid til opplading. Ladningen må derfor flytte seg videre til et ranviersk punkt der ioner har fri inn- og utgang og kapasitansen er større.

3.     Aksonets diameter blir ”større”, og dermed blir den indre motstanden mindre.

 

Bevegelsen av aksjonspotensialet blir derfor annerledes enn i umyeliniserte aksoner. Aksjonspotensialet hopper mellom hver ranvierske innsnøring i det vi kaller ”saltatory conduction” eller ”saltatory spreading”. Her vil Na+ strømme inn (depol) og K+ vil strømme ut (repol). Vi får en strømkrets, akkurat som i et umyelinisert akson, men den indre positive ladningen vil hoppe helt til neste innsnøring, den ytre vil hoppe til den forrige. Det vil være en forsinkelse (”delay”) ved hver innsnøring, fordi vi må vente på at ionekanalene skal åpne seg og oppladningen fra lagrede ladninger (fordi kapasitansen er høy igjen). Men i motsetning til umyeliniserte aksoner, er det mange færre forsinkelser og dermed går signalet raskere.

I kortform: Myeliniserte celler har høyere konduktans (ledningsevne), fordi myelinkjeden øker aksonets diameter (dermed senker indre motstand), øker membranets motstand (bedre isolering, senker strømtap) og senker konduktans. Aksjonspotensialer vil kun skje ved de ranvierske innsnøringene og dermed blir tidsforsinkelsene færre og signalet går fortere.

 

Tidsvinningen er enorm sammenlignet med umyeliniserte aksoner. Vi kan regne oss frem til en hastighet ut ifra aksonets diameter. De tykkeste myeliniserte aksonene (20 mikrometer) leder signal ca. 120 m/s; et vanlig umyelinisert akson (1 mikrometer) leder et signal ca. 1 m/s.

 

Frekvenskoding

 

Nervecellene bruker derfor frekvenskoding for å kunne informere CNS om påvirkningsgraden.

 

Det vi omtalte i avsnittet over er den gjennomsnittlige frekvensen (dvs. antall aksjonspotensialer i løpet av en hvis tid), men også impulsmønster er av betydning for kodingen. Noen nevroner skiller ut såkalte ”bursts” eller skurer av aksjonspotensialer, for så å ta en pause. Disse kaller vi ”burts neurons”. Her kan antall aksjonspotensialer komme over 100 per sekund (100 Hertz). Andre nevroner danner kun et og et aksjonspotensial, men pausene mellom hvert aksjonspotensial (”spike”) er kortere. Disse kaller vi ”single spike neurons”.

 

 

 

Demyelinisernede sykdommer

 

MS (multippel sklerose): Årsaken er foreløpig ukjent, men en spekulerer i om miljøforhold kan fremkalle betennelser i hvit substans hos individer med arvelig sårbarhet. Ifølge histopatologien karakteriseres sykdommen som betente og demyeliniserte områder som er spredte og tilfeldig plassert på aksonene. Disse områdene kalles plakk. Her er det som oftest et myelintap som kan føre til blokkering eller store forsinkelser i impulsledning. Starter som oftest i n. opticus (synsnerven), men det sprer seg som oftest til andre nerver som kan føre til lammelser, sansetap og koordinasjonsforstyrrelser. Statusforløpet er ofte svingende med perioder med stor symptomaktivitet. Nervecellene kan regenerere myelinkjeden ved tilbakegang av symptomene, noe som delvis forklarer hvorfor symptomene bedres eller forsvinner helt etter en periode. Likevel er det tilfeller der symptomer ikke samsvarer med demyeliniseringen og man mener at aksonet også ødelegges i et tidlig stadium av sykdommen. Dette er det stor diskusjon rundt, ettersom man mener at aksontapet er såpass lite at hjernen enkelt kan regenerere nye. Mange mener i dag at aksontapet/nervedegeneringen kommer som et resultat av inflammasjonen, men det finnes tilfeller der dette skjer uavhengig av inflammasjonen.

 

Beskyttelse av perifere nerver

 

Når det kommer til beskyttelse av CNS, sørger bindevevshinner, virvelsøylen og craniet for mekanisk beskyttelse. Aksonbuntene, dvs. nervene, i PNS er ikke beskyttet på samme måte og er derfor mer utsatt for skade. Mange av nervene ligger overfladisk eller på steder som ofte utsettes for store bevegelser og/eller påkjenninger (som armer og bein). Nervebuntene er derfor omgitt av et stort bindevevsmønster for å kunne tåle påkjenninger, spesielt strekkepåkjenninger. Dette forklarer hvorfor nerver utenfor CNS er mye tykkere enn inni.

 

Det ytterste laget kalles epineurium, et kraftig lag med fast bindevev. På innsiden finner vi perineurium, et lag som omgir nervebuntene (aksoner samlet sammen med Schwannske celler). Det innerste laget, endoneurium, finnes inne i nervebuntene og inneholder kapillærer.

 

Perineurium består, i tillegg til langsgående kollagenfibre, av flate celler som danner lameller rundt nervebuntene. Mellom hver av disse cellene har vi ”tight junctions” som hindrer passasje av partikler og væske mellom aksonene og det ytre vevet. I tillegg er kapillærene i endoneurium svært tette, noe som gir en ”blod-nerve-barriere”. Dette er viktig for at aksjonspotensialene i aksonet skal gå uforstyrret og opprettholdelsen av nervecellens homøostase.

 

Til tross for dette er ikke beskyttelsen like god som i CNS og dette kan forklare hvorfor PNS er mer utsatt for skade og sykdommer.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Membranpotensial (Hartveit):Skjermbilde 2013-09-01 kl. 23.00.31.png

 

Dannelsen av myelinkjeden starter ved at en Schwannsk celle legger seg rundt aksonet. Den Schwannske cellen vil legge seg rundt aksonet som en spiral og danne ca. 3-5 lag. Mens dette skjer, skvises cytoplasma ut fra membranen av lagene i spiralen. Fortsettelsen av myelinlaget utføres av det såkalte ”sheath of Schwann”. Denne delen av Schwann cellen er omsluttet av en ”abaxonal plasma membran” (i kontakt med endoneurium (se nedenfor) eller det eksterne området) og inneholder det meste av organellene til Schwann cellen. Mot slutten av myelinlaget finner vi det ytre mesaxonet, ved starten finner vi det indre mesaxonet. For at de forskjellige lagene av myelinkjeden skal kunne kommunisere med hverandre, har vi gap junctions med kanaler kalt connexon (dannes av proteinet connexin). Her kan pertikler diffundere inn og ut av aksonet.

 

Eksempler på sykdommer som rammer PNS er CMT og Guillain-Barré-syndrom. Begge kan sammenlignes med MS, fordi begge innebærer en demyelinisering.

 

CMT (Charcot-Marie-Tooths sykdom) skyldes en genetisk feil (mutasjon) i connexin slik at samspillet mellom Schwammceller og aksonet stopper delvis eller helt opp. Dette fører til tap av myelin og degenerering av aksonet, som gir lammelser og økt følelsestap.

 

Guillain-barré-syndrom er en akutt inflammatorisk demyelinisering som angriper særlig nerverøtter. Dette starter ofte med parestesi (nummenhet, kløe) og lammelser disalt i under-ex, men kryper ofte oppover til over-ex og resten av kroppen. Man mener årsaken er en virusinfeksjon gjennom luftveiene eller tarmen. Immunsystemet klarer ikke å skille antigener hos myelin og hos viruset og utskilte antistoffer angriper egne myelinceller, noe som gjør dette til en autonom sykdom.

 

Synapser:

 

På enden av forgreiningene på et akson, finner vi nerveterminaler. Disse vil danne forbindelser til dendritter i en forvindelse kalt synapser. Her skjer overføringen av informasjon fra en nervecelle til neste. Synapser kan også dannes mellom nerveceller og muskelceller (kun i PNS). Det er viktig å merke seg (når vi leser om aksjonspotensial) at selve aksjonspotensialet/den elektriske impulsen ikke overføres direkte, men som signalmolekyler. Stoffet som settes fri kalles nevrotransmitter (se nedenfor) som ligger lagret i synaptiske vesikler i nerveterminalene. Mellom nerveterminalen og dendritten (eller cellen den har synapse med) har vi synapsespalten, som er ca. 20 nm bred. Her er membranen på begge sider ekstra tykk grunnet stor tetthet av proteiner som er viktig for signaloverføring over synapsen. Membranen på nerveterminalen kalles presynaptisk og membranen på neste celle kalles postsynaptisk. Den postsynaptiske membranen har reseptorer som mottar nevrotransmittere.

PSD (postsynaptic density) er forbundet bl.a. med aktinfilamenter fra cytoskjelettet, mest sannsynlig for å kunne forankre dem i membranen og samle dem rundt området der frisettingen av nevrotransmittere foregår.

 

Plassering av synapser har betydning for funksjon. De som sitter nærmest starten på aksonet har størst påvirkning. De som er lenger unna har naturlig nok en svakere innvirkning og må som oftest jobbe sammen for å ha en avgjørende innvirkning. Synapser som sitter på cellelegemet er aksosomatiske, de som sitter på dendrittene kalles aksodendrittiske. Dersom synapsen er mellom en nerveterminal på en celle og et akson på en annen, er synapsen aksoaksonisk. Denne kan påvirkes uten at de andre synapsene blir det og er dermed viktig for presisjon av signalformidling. Antall synapser er størst blant de aksodendrittiske, fordi dendrittoverflaten er stor. Sammen styrer de nervecellenes aktivitetsnivå.

 

 

Internevroner vs. projeksjonsnevroner

 

-        Projeksjonsnevroner: Påvirker celler langt vekk fra CNS/ryggmargen, til for eksempel under- og over-ex. Kan også finnes i hjernebarken, der de sender aksoner til andre deler av hjernebarken eller til hjernestammen eller til ryggmargen (hvit substans). Projeksjonsnevroner danner også såkalte kollateraler (sidegrener) som kan samhandle med nervecellen. Dette gjør at de kan sende signaler til flere nerveceller i flere deler av CNS. Går i hvit substans.

-        Internevroner: Også kalt assosiasjonsnevroner. Disse er med på å sende signaler over korte distanser ved at de ligger innskutt mellom nærliggende nerveceller. De kan også spre signaler til flere nevroner. For å sende et signal mer målrettet, kan internevronene slås av og på, noe som gir svært mange signaltransportmuligheter. Går ikke i hvit substans

 

Gå tilbake