Gå tilbake

 

 

Glomerulær Filtrasjon og clearance

 

 

 

Filtrasjon og Starling-likevekter

 

Filtrasjon fra glomerolus til Bowman’s space følger det samme prinsippet som ved mikrosirkulasjon mellom kapillær og vev andre steder i kroppen (Starling-likevekten).

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-28 kl. 11.35.25.png

Kf = filtrasjonskoeffisient (PGC x AGC)

PGC = hydrostatisk trykk i glomerolus kapillær

PBS = hydrostatisk trykk i Bowman’s space

πGC = kolloid osmotisk trykk i glomerolus kapillær

πBS = kolloid osmotisk trykk i Bowman’s space

 

PGC = hydraulisk permeabilitet i glomerolus kapillærer

AGC = overflateareal av glomerolus kapillærene

 

Kolloid osmotisk trykk er trykk over en membran utført av proteiner i blodplasma

 

Kf kan påvirkes av nefritt og er av størst betydning for GFR så lenge NFP≠0.

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-29 kl. 13.08.39.png

NFP utgjør hele parentesen. Er NFP>0 har vi en netto filtrasjon (kapillær -> Bowman’s space). Er NFP<0 har vi en netto absorbsjon (Bowman’s space -> kapillær). Er NFP=0 er det ingen netto overgang.

 

Favoriserer filtrasjon:

PGC = 60 mmHg

πBS ≈ 0 mmHg (proteinkons. i Bowmanns kapsel er neglisjerbar)

 

Motvirker filtrasjon:

Væsketrykk i Bowman’s space (PBS) = 15 mmHg

Osmotisk trykk pga. proteiner i plasma (onkotisk trykk) = 29 mmHg

 

NFP= (60 – 15 – 29) mmHg = 16 mmHg

 

Som vi ser av grafen under holdes vaskulært trykk relativt konstant gjennom hele glomerolus kapillæret fra AA-slutt -> EA-start. πGC vil derimot øke jevnt langs kapillærets lengde ettersom vann i kapillærene tapes. Da vil NFP synke jevnt.

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-29 kl. 13.26.33.png

Filtrasjonsfraksjon (FF)

Forholdet mellom GFR og RPF:

 

FF er volum av filtrat dannet fra et gitt volum av plasma som entrer glomeruli. Normal GFR er ca. 125 mL/min og normal RPF er ca. 600 mL/min, blir normal FF ca. 0,2. Fordi GFR ikke øker nevneverdig med økt RPF, er FF høyest ved lav plasmastrøm.

 

Øker vi GFR, øker vi FF. Senker vi RPF, øker vi FF (men dette vil gi økt plasmakons. i glomerolus og dermed senke filtrasjon).

 

Dvs. av alt blodet som kommer til nyren, vil bare 20% filtreres.

 

 

GFR og endring i vaskulær motstand

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-29 kl. 13.39.37.png

Øke afferent motstand: gir fall i både PGC og RPF som igjen fører til en nedsatt GFR.

 

Øke efferent motstand: gir økning i PGC, men fall i RPF. Så lenge PGC dominerer vil GFR øke. Ved sterk efferent vasokonstriksjon vil mengden av proteiner hope seg opp i goomerolus og dermed øke kolloid osmotisk trykk i kapillærene og faller RPF samtidig vil GFR falle. Motsatt vil være tilfellet når RPF dominerer. Når RBF senkes.

 

Andre endringer som påvirker GFR direkte:

 

Kf : øker vi glomerular overflateareal (ved å relaksere mesangialcellene), økes GFR. Nefritt kan senke permeabiliteten

 

PBC: dersom intratubulært trykk øke (PBCé) (pga. obstruksjon av det ekstrarenale urinsystem) kan GFR reduseres.

 

πGC: økning av systemisk kolloid osmotisk trykk (πGC é) + nedsatt RPF gir nedsatt GFR. Skjer ved kraftig efferent kontraksjon.

 

PiB. Kan øke ved proteinlekkasje.

 

 

Massebalanse (det stoff X som går inn, må komme ut) og ”clearance”

 

1. ”Clearance” er et mål på volumet av plasma som vil bli klarert/fjernet fra en løsning innenfor en gitt tid (mL/min).

2.  Clearance til en løsning er det virtuelle volumet av blodplasma (per tidsenhet) som trengs til mengden løsning som finnes i urinin (mL/min).

 

Renal clearance er basert på prinsippet om massebalanse og nyrens anatomi. For enhver løsning X som nyren ikke syntetiserer, løser opp eller akkumulerer, er det kun via a. renalis stoffet kan entre nyrene og kun via ureter og v. renalis den kan forlate nyrene. Input av løsning X er det samme som output av løsning X.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-30 kl. 16.30.08.png

Vi bruker prinsippet om massebalanse til å danne en formel:

 

PX,a= plasmakons. av X i a. renalis (mmol/mL)

PX,v= plasmakons. av X i v. renalis (mmol(mL)

 

Clearance tar også for seg renal plasmaflow-rate for både a. og v. renalis. Dette gir oss:

 

RPFa= renal plasmaflow-rate i a. renalis (mL/min)

RPFv= renal plasmaflow-rate i v. renalis (mL/min)

 

Dette gir oss formlene for arterielt input og venøst output (se bildet under).

UX er konsentrasjon av løsning X i urinen (mmol/mL), menser volum/urinflow per tidsenhet (mL/min) (prikk betyr den tidsderiverte). UX x tilsvarer derfor urin ekskresjons-rate, altså hvor mye av løsning X som blir skilt ut per tidsenhet.

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-25 kl. 17.15.38.png

Vi kan skrive om formelen over og få en egen clearance formel.

 

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-30 kl. 16.48.28.png

CX= clearance av løsning X, dvs. på volumet av plasma som vil bli klarert/fjernet fra en løsning (her blod) innenfor en gitt tid (RPFa blir byttet til CX). Så mye av løsning X som RPFa har med seg, finner vi i urinen. Clearance er et mål på hvor godt nyren rensker blodet for ulike stoffer. Clearance for et stoff angir hvor mange mL plasma som renses for stoffet per min.

 

UX= konsentrasjon av løsning X i urinen

= volum av urin dannet innenfor en gitt tid

PX= konsentrasjon av løsning X i blodplasma (tilsvarer PX,a). Vi har lov til å si at PX=PX,a fordi vi antar at kons. av X i venøs plasma er ≈0. Derfor strykes PX,v fra forrige formel.

RPFV setter vi lik 0 og er derfor ikke med.

 

CX kan variere mellom 0 til ca. 700 mL/min. CX=0 mL/min vil gjelde som vi ikke finner i urinen, for eksempel glukose. CX700 mL/min tilsvarer total RPF, altså maksimal renal plasmaflow.

 

Behandling av 4 hypotetiske stoffer

 

Netto effekt av filtrasjon (1), reabsorpsjon (2) og sekresjon (3) er ekskresjon (EX) (4). Forholdet kan beskrives slik:

 

Filtered load (FX) er filtrasjonsmengde og har formelen . Denne formelen krever:

1. X er fritt filtrerbar i glomeruli

2. X hverken reabsorberes eller sekreteres, men blir bare utskilt (da er CCr=GFR).

3. X må ikke syntetiseres, nedbrytes eller akkumuleres i nyren.

4. X må være fysiologisk inert (ikke toksisk, ikke påvirke fysiologien)

 

Reabsorpsjon (RX) innebærer stoffet blir delvis eller fullstendig tatt opp igjen i blodet i de peritubulære kapillærene. Dette er særlig tilfellet for glukose som har en 100% reabsorbsjon.

 

Sekresjon (SX) er at stoffer som ikke filtreres tilføres ultrafiltratet ved de peritubulære kapillærene. Dette gjelder særlig toksiske stoffer.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-30 kl. 17.16.28.png

Fractional Excretion.  The fraction of the FL that is excreted is called the fractional excretion, and can be calculated from C(solute)/C(inulin) or (U/P)solute / (U/P)inulin.

 

Faktorer som bidrar til ekskresjon av et stoff

 

En parameter vi kan bruke for å finne ut hvordan nyren behandler et stoff er fraksjons ekskresjon (FEX), Dette er ratioen av mengde stoff X skilt ut i urinen (UX x ) til den filtrerte lasten (PX x GFR).

 

Nyrens behandling av ulike stoffer ved filtrasjon

CX= clearance av løsning X, dvs. på volumet av plasma som vil bli klarert/fjernet fra en løsning innenfor en gitt tid. Så mye av løsning X som RPFa (arteriell renal plasma flow) har med seg, finner vi i urinen. Clearance er et mål på hvor godt nyren rensker blodet fra ulike stoffer.

 

UX= konsentrasjon av løsning X i urinen

= volum av urin dannet innenfor en gitt tid (diuresen)

PX= konsentrasjon av løsning X i blodplasma (tilsvarer PX,a). Vi har lov til å si at PX=PX,a fordi vi antar at kons. av X i venøs plasma er ≈0.

Renal clearance er basert på prinsippet om massebalanse og nyrens anatomi. For enhver løsning X som nyren ikke syntetiserer, løser opp eller akkumulerer, er det kun via a. renalis stoffet kan entre nyrene og kun via ureter og v. renalis den kan forlate nyrene. Input av løsning X er det samme som output av løsning X.

 

GFR og inulin

 

Vi kan bruke clearance-formelen over til å regne ut GFR (glomerular filtration rate). Dette tilsvarer væske filtrert inn i Bowmanns kapsel per tidsenhet, dvs. ml/min.

 

For at denne formelen og GFR=CX skal gjelde må stoff X oppfylle flere kriterer:

 

1. X er fritt filtrerbar i glomeruli

2. X hverken reabsorberes eller sekreteres, men blir bare utskilt (da er Cx=GFR).

3. X må ikke syntetiseres, nedbrytes eller akkumuleres i nyren.

4. X må være fysiologisk inert (ikke toksisk, ikke påvirke fysiologien)

Denne formelen sier at GFR=CX:

Venstre for =-tegnet beskriver input til Bowmanns space, høyre for =-tegnet viser output til urinen (ekskresjon). Altså det stoff X som går inn, må komme ut.

  (DETTE ER CLEARANCE-FORMELEN)

UX= konsentrasjon av løsning X i urinen

= volum av urin dannet innenfor en gitt tid (diuresen)

PX= konsentrasjon av løsning X i blodplasma

 

GFR er normalt 125 ml/min, 20% av renal plasma flow (er 600 ml/min).

 

Inulin oppfyller disse kravene ved at den kun filtreres og kan derfor brukes for å regne ut GFR, men dette er kostbart ettersom inulin må injiseres. Inulin er et polysakkarid og veier ca. 5000 Da.

 

Bare for å understreke hva clearance er (you lolled, I know). I 100mL/min (GFR) er det 4 inulin/min. Inulin filtreres fritt over til tubulus sammen med de 100 mL. Som vi ser nedenfor (for at GFR=clearance), må stoffet vi undersøker fritt filtreres og ikke reabsorberes, sekreteres eller syntetiserers av nyren. Like mye blodplasma som ble filtrert, blir fjernet/reabsorbert fra inulin på en slik måte at vi sitter igjen med bare inulin (blodplasma er klarert fra inulinmolekylene). Clearance kan vi da si er mengde stoff/tidsenhet (her ml/min) som avhenger av hvordan nyren behandlinger stoffet som filtreres. GFR=CInulin fordi like mye som ble filtrert av plasma, ble reabsorbert senere slik at vi satt igjen med kun inulin som vi kan måle i urinen. Inulin forble altså urørt.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-05-02 kl. 21.00.25.png

Clearance reflekterer behandlingen av et spesifikt stoff (hvor mye plasma som blir filtrert av stoffet), mens GFR reflekterer hvor stort væskevolum som blir filtrert per tidsenhet (raten). Clearance lavere enn GFR = reabsorpsjon, Clearance høyere enn GFR =sekresjon.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-27 kl. 11.53.53.png

Populasjonsstudier viser at GFR er proporsjonal med kroppsoverflaten. Gjennomsnittsoverflaten hos en 70 kg mann er 1,73 m2.

 

-    Normal GFR hos menn er 125 mL/min/1,73 m2.

-    Normal GFR hos kvinner er 110 mL/min/1,73 m2.

-    GFR er lav hos nyfødte (liten grad av utviklede, funksjonelle nefroner).

-    GFR er synkende hos eldre (gradvis tap av nefroner med alder).

 

Skillet mellom GFR og clearance:

 

Nevnt over.

GFR beskriver strøm raten (flow rate, volummengde) av filtrert væske gjennom nyren.

 

Clearance (av kreatinin) er volumet av blodplasma som er klarert av kreatinin per tidsenhet og er en god måling for å tilnærmet måle GFR.

 

CIn= inulin clearance

UIn= urin inulin konsentrasjon

= urin flow per tidsenhet/urin flow rate

Pin= plasma inulin konsentrasjon

Det at det står ”steady state” viser til massebalansen nevnt tidligere. Det som kommer inn av inulin kommer senere ut. Vi nevner at clearance her er det virtuelle plasmavolum som blir totalt klarert for et stoff (her inulin) per tidsenhet (min).

 

Kreatinin

 

En bedre substans for å kunne måle GFR hos mennesker er kreatinin. Denne har inulin-like egenskaper og blir, i varierende grad, produsert av tubene i nefronet (sekretert). Sistnevnte skulle tilsi at den ikke er egnet til å beregne GFR ettersom dette vil gi en 20% overestimat av GFR. Men siden det vanligvis brukes kolometri-metoder som overestimerer PCr (plasma keratinin konsentrasjon), blir CCrCInGFR tilnærmet riktig.

 

Kreatinin kommer fra normal metabolisme av kreatinin-fosfat i musklene og dette gjør injeksjoner unødvendig og målinger er billigere. Derfor vil UCr x  (urin-ekskresjon) tilsvare grad av metabolsk produksjon kreatinin og muskelmasse vil skape individuelle forskjeller med tanke på plasma kreatinin.

 

For å hindre feilmålinger av GFR må en hindre at pasienten er i en patologisk tilstand som påvirker kreatinin-nivået som for eksempel hypertermi eller muskelskade. Kjøttmat (eller annen proteinholdig mat) har høyt keratinin-nivå. Stress og trening vil også øke PCr. Alle disse eksemplene vil gi en ”ikke steady-state” og dermed feilmålinger. Derfor samler pasienten urin over en 24-periode og plasmaprøver tas om morgenen før frokost.

 

Klinikere bruker i dag endogen (systemavledet) plasma konsentrasjon av kreatinin. Denne er normalt 1 mg/dL og en index for GFR.

 

Har vi en konstant steady state vil produsert mengde/tidsenhet  filtrert mengde/tidsenhet (PCr x GFR) = utskilt mengde/tidsenhet (UCr x ), vil  PCr x GFR = konstant1 og vi får grafen under (omvendt proporsjonalt forhold).

Vi ser at PCr er invers proposjonal med GFR, men bare hvis kravene i forrige setning er oppfylt.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-27 kl. 17.19.51.png

Dette er hastigheten kreatinin blir produsert og ekskresjon. Legg merke til at grafen tar med blod-urea nitrogen. Dette gjøres fordi vi kan anta at nyrene behandler urea på samme måte som de behandler keratinin og dermed blir grafen for GFR vs. PUrea lik GFR vs. PCr.

 

GFR ved nyresvikt

 

Dersom GFR plutselig halveres (nyresvikt) (blå graf) vil nyrene filtrere og ekskretere mindre kreatinin (lilla graf). Dette skjer selv om produksjonsraten er den samme som før. Resultatet (grønn graf) blir at kreatinin kons. etter en tid øker til en ny steady state der økt plasma kreatinin kompenserer for redusert GFR. Fordi vi halverer GFR, må PCr øke (se formel ovenfor).

 

Samlet har vi en halvert GFR (50 mL/min) og en doblet PCr (2 mg/dL). Ut ifra PCr x GFR er produktet fortsatt 1 og dermed fortsatt konstant.

 

Vi kan derfor oså si at

Metode 1: Hos en frisk person er GFR (tilsvarende CCr) 100 mL/min og plasma keratinin (PCr) er ca. 1 mg/dL (index). Ut ifra PCr x GFR blir produktet 1 mg kreatinin per min (1 mg/min).

 

Metode 2: PCr x GFR=UCr x Vi måler PCr i veneblod og UCr i urin og døgnvolum ().

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-27 kl. 18.11.29.png

Kollokviespørsmål

 

En person har Serum-kreatinin = 70 μmol/l. Nyrefunksjonen reduseres plutselig ved at GFR faller fra 125 ml/min til 30 ml/min. Hvor stor var produksjonen av kreatinin hos denne personen i μmol/min? Hva var urinutskillelsen av kreatinin før, rett etter og noen dager etter reduksjonen i GFR?

 

Produsert mengde/min = filtrert mengde/min = 70 *0,125 = 8.75 µmol/min 

 

 Før GFR fall: Utskillelse = Produksjon = 8.75 µmol/min 

 

 Umiddelbart etter: Utskillelse = Filtrert = 70*0,03 = 2.1 µmol/min 

 

 Etter ny likevekt har plasma steget så mye at PKreatinin*GFR = produsert 

mengde = 8.75 µmol/min. Det betyr at PKreatinin = 8.75/0.03 = 291,67 µmol/l. 

En annen måte å se det på: Plasmakonsentrasjonen øker tilsvarende mye som 

GFR faller. GFR faller 125/30 som ganget med den gamle plasmakonsentrasjonen blir den nye.

 

En tidligere frisk person utvikler økende arteriell hypertensjon og det påvises en betydelig innsnevring i arterien til den venstre nyren som er litt mindre enn den høyre nyren.

 

Plasma-kreatinin økte fra 80 til 110 µmol/l på 4 uker. Hvor mye tror du samlet GFR og GFR separat i høyre og i venstre nyre har endret seg i samme periode (kort begrunnelse)? P-kreat*GFR=konstant. GFR2/GFR1 = P-kreat1/P-kreat2 = 80/110 = 0.73. Fordi filtrasjon=produksjon, skal vi forvente at like mye som blir produsert blir filtrert (per tidsenhet). Samlet GFR er redusert til ca 70% av utgangspunktet. Den friske nyren har uendret eller sannsynlig øket sin GFR noe pga øket perfusjonstrykk (mer blod kommer til den friske pga. innsnevring) og ikke perfekt autoregulering (dersom dets GFR er øket, vil både myogene og MD-mekanismer gi vasokonstriksjon av afferent arteriole). Den stenotiske nyren må dermed ha mer enn halvert sin GFR (husk forholdet, dersom plasma-keratinin øker, må GFR falle tilsvarende mye for å kompensere).

Nyrefunksjon svekkes ytterlig og plasma kreatinin er nå 300 µmol/l. Hvordan påvirker dette plasma-urea, urin clearance til urea og urinutskillelsen (mengde/minutt) av urea? P-Urea øker og urin clearance faller fordi GFR er redusert og urea er avh av GFR for å bli eliminert og produksjonen av urea er nokså konstant avh (av proteininntak). Plasma Urea øker derfor gradvis inntil ny likevekt oppstår hvor den filtrerte mengden (GFR*P-urea) blir stor nok til at den utskilte mengden/minutt blir like stor som den produserte mengden, altså uendret

 

 

Urea

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-04-06 kl. 14.43.13.png

Urea (også kalt carbanid) O=C-2(NH2) (polart), ca. 60 dalton

 

-    særskilt substans som nyren behandler spesielt. Eneste måten kroppen kan kvitte seg med nitrogen (kan forlate i liten grad via svette og avføring).

-    endeprodukt av proteinmetabolismen (syntetiseres i lever)

o   dels avfallsstoffet fra protein katabolismen (ammonium, NH4+, toksisk)

o   dels viktig i reguleringen av vannutskillelse.

-    er svært vannløselig (blodkons.: 3-9 mmol/L)

-    I klinisk sammenheng beskriver man plasma urea (PUREA) som BUN (blood urea nitrogen).

 

Urea er fritt filtrert i glomerolus, reabsorberes og deretter sekreteres. Samleeffekten er at 40-50% av den filtrerte mengden blir utskilt i urinen. Nyren er det eneste organet som kan skille ut nitrogenholdige forbindelser.

 

1.  ca. 50% passivt reabsorbert i prox. tubuli via diffusjon, i noe mindre grad enn salt og vann. Opptaket øker under vannreabsorpsjon (Na+ og vann) på samme sted ettersom dette øker ureakons. i lumen. Vannreabsorpsjon henger sammen med at GFR er nedsatt ettersom kroppen sparer på væske.

2.  ca. 50-60 % blir sekretert/sessenerert tilbake til tubuli i tynne del av Henles sløyfe (både descendrende og ascenderende). UT-A2 transporter står for sekresjonen via fasilitert diffusjon.

3.  ca. 50-70 % blir reabsorbert (2. gang) i medullare samlerør. UT-A1 (apikal membran), UT-A3 (basolateral membran).

4.  ca. 15-50% (40%) av filtrert mengde blir utskilt i urinen

 

Urea-ekskresjon vs. urinflow

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-04-06 kl. 15.34.18.png

Urea transport avhenger hovedsakelig av ureakons.-forskjeller over tubeepitelet og vil endres av urin flow. Vi ser for oss normal urin flow og dette gir en urin ekskresjon som er 40% av filtered load (HUSK FORMEL, ).

 

 

Uremi: akkumulasjon av urea i plasma når hepatisk produksjon > urinekskresjon. Kommer ofte av nyresvikt.

 

 

Eksamensspørsmål:

 

Hva sier kreatinin og urea om nyrefunksjonen?

 

Begge deler sier noe om GFR fordi begge stoffer elimineres utelukkende gjennom 

glomerulær filtrasjon og akkumuleres i plasma ved nedsatt GFR. Begge stoffer har 

nokså jevn produksjon, kreatinin bestemt av muskelmassen og urea bestemt av 

proteininntak. Ureas reabsorpsjon varierer med diurese og derfor større individuelle 

variasjoner i Plasmaurea enn PlasmaKreatinin. Variasjon i muskelmasse gir 

interindividuelle variasjoner i PKreatinin. 

 

Måling av RPF via PAH (para-amino-hippursyre)

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-04-01 kl. 16.10.38.png

PAH blir behandlet både via filtrasjon og sekresjon. PAH er også en god substans til å måle RPF (renal plasma flow) fordi tilnærmet alt blir ekskretert og dette gir en PPAH0 i venøs blodplasma. CPAHRPF.

PAH finnes ikke naturlig i kroppen og må injiseres intravenøst for diagnostiske formål.

Denne dannes ikke av kroppen og må injiseres intravenøst. Siden filtrasjonsfraksjonen (FF) er 0,2 vil store deler av PAH i plasma fortsette videre ut den efferente arteriolen. I det peritubulære kapillærnettverket blir den sekretert ut igjen til lumen. Derfor er ekskresjon summen av glomerulærfiltrert PAH og sekretert PAH.

 

Sekresjon skjer hovedsakelig i proksimal straight tubule (500% sekresjon). PAH tas opp fra blodbanen via OAT1- (høy affinitet) og OAT3-transportører (lav affinintet). Dette drives ”ut og inn transport” av DC2- (dicarboxylat).

 

PAH sekresjon (rød kurve) vil stabilisere seg når Plasma PAH er er høy nok. Ekskresjon (grønn kurve) vil sammen med sekresjon øke når PPAH øker, men ekskresjon øker raskere. Ekskresjonen vil fortsette å øke selv om sekresjonen mettes, fordi filtrasjonen fortsatt øker.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-05-14 kl. 17.36.28.png

Med denne formlen kan vi i realiteten regne ut RPF (RPFa) med filtrasjon av hvilken som helst substans som nyren målbart skiller ut. Dette krever at vi kan måle plasmakons. av substans X i renal vene og arterie + kons. i urinen. Problemet er å kunne måle dette i venen.

 

Men venemålinger blir unødvendig dersom vi bruker en substans som ikke tas opp av v . renalis (=0), nemlig PAH.

 

Så lenge vi ikke tilfører for mye PAH (dvs. så lenge det ikke er noe PAH igjen i det venøse blodet), kan vi skrive om formelen over:

 

For å kunne regne ut dette trenger vi bare en urinprøve (UPAH x ) og en blodprøve (PPAH). Blodprøven kan være enten arteriell eller venøs og kan tas fra hvor som helst i kroppen.

Glukose

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-04-01 kl. 14.31.52.png

Som vi har sett er det svært små mengder glukose i urinen, ettersom tilnærmet alt som er filtrert blir re-absorbert. Re-absorbsjonen skjer hovedsakelig i proximal tubule og drives av aktiv transport (mot en gradient). Derfor er CGlu=0.

Transporten er transcellulær: Veien fra lumen til cellecytoplasma går via Na+/glukose co-transporter (SGLT 1 og 2), mens veien fra cytoplasma til blod går via fasilitert (uniport) diffusjon (GLUT 1 og 2).

 

SGLT 1 og GLUT 1 er i distal tubule. SGLT 2 og GLUT 2 er i proximal tubule.

 

Transport av glukose via SGLT drives av Na+ ettersom det etter hvert vil bli en høy kons. av glukose intracellulært. [Na+]i holdes lavere enn lumen vha. basolaterale Na-K pumpe (bruker ATP). Dermed vil alltid Na+ fraktes ned en spenningsgradient og dette gir mulighet til å co-transportere glukose.

Glukose over til blod går via den uniporte kanalen GLUT (jobber uavhengig av Na+-transport).

 

Grafisk fremstilling

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-04-01 kl. 15.02.22.png

Glukosetransport bestemmes av et transportmaksimum (Tmax) og terskelverdi. Figuren under viser filtrasjonsrate av glukose, ekskresjon, reabsorpsjon og hvordan disse endres når vi øker plasmaglukose.

 

Filtrasjonsraten kan skrives som PGlu x GFR og øker lineært med økt plasmaglukose. Ekskresjon starter ikke før en terskelverdi på ca. 200 mg glukose/100 ml og vi kan da

finne spor av glukose i urinen. Ekskresjonsveksten er lineær ved høyere plasmakons.

 

Vi gjentar at glukose re-absorberes normalt fullstendig og dermed skal det ikke forekomme glukose i urinen. Dette vises ved at reabsorpsjon følger filtrasjonsraten nøyaktig, men bare til et visst punkt. Reabsorpsjonen vil nå en maksimum reabsorbsjonsrate (Tmax) på ca. 400 mg/min. Dette kommer av at SGLT 1 og 2 blir fullstendig mettet og kan ikke respondere til høyere glukosefiltrasjon.

Filtered load (husk formel).

 

Spredning i titreringskurven (splay) viser til at Tmax nås gradvis, men i ulik grad. Dette reflekterer anatomiske og kinetiske forskjeller mellom nephroner. Noen nephroner kan ha en mismatch mellom filtrasjonsrate og reabsorbsjon. Dette kan komme at at nephroner kan ha en ulik tetthet og spredning av SGLT-kanaler.

 

Filtrasjon i et nephron

 

For å måle clearance i et nefron bruker vi ”free flow micropuncture” der vi fører en pipette inn i en superfisiell tube av nyren.

 

Dette gir oss muligheten til å lage en egen formel:

TFX = kons. av løsning i dette spesifikke punktet i tuben

Volumsamlerate = volumstrøm i dette spesifikke punktet

PX = plasmakons.

 

Glomerolus-permeabilitet

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-28 kl. 11.06.31.png

Vi husker at barrieren består av endotel, GBM og podocytter. De to sistnevnte er netto negativt ladet. Hva som bestemmer om hvordan stoff X utskilles er form, vekt og ladning.

 

UFX/PX (sil-koeffisienten) sier noe om løsnings kons. i ultrafiltratet vs. plasma og hvor lett et stoff kan passere membranen. Denne kan måles på to måter:

 

1. Mikropunktering. Her stikker man en nål i for eksempel Bowman’s space og henter ut ultrafiltrat direkte (gir direkte mål av UFX).

2.  Regne ut clearance ratio (CX/CIn, CInGFR). Gjelder bare stoffer som ikke reabsorberes eller sekreteres (eks. inulin).

 

Hvis UFX/PX=1 må dette bety at løsningen av stoff X er lik i filtratet og plasma. Slike stoffer filtreres ikke per definisjon og kan fritt bevege seg over membranen. Eks. er glukose, urea, vann, K+ og Na+.

 

Koeffisienten vil falle når molekylærvekt (Dalton) og effektiv molekylær radius (nm) øker. Inulin ligger i grenseland her med en UFX/PX=0,98. Lysozymer har UFX/PX=0,8 (14,600 Da og 1,9 nm).

 

Ladning har også noe å si for permeabilitet ettersom GBM og podocyttene er netto negativt ladet. Anion dextraner kan bare til en hvis grad passere dersom molekylær radius er liten. Kation dextraner kan i stor grad passere og er mer permeable enn nøytralt ladede ved alle molekylære vekter og radier. Legg merke til at vi bruker clearance ratio.

 

Ved nephritit (nyrebetennelse) er den negative ladningen borte eller redusert. Dette gjør at negativt ladede partikler kan passere membranen mye lettere. Dermed kan også uønskede stoffer havne i urinen.

 

 

‘Tubulær reabsorpsjon er betydelig og høyst selektiv

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-04-01 kl. 13.18.22.png

Som vi ser av grafen under, er konsentrasjonen av forskjellige stoffer i preurin og urin forskjellig og dette reflekterer grad av re-absorbering (og evt. sekresjon) gjennom tubulus-systemet.

 

Ut ifra grafen vil alle stoffer starte med verdi 1. Dette betyr at konsentrasjon av løsningen i tubulær væske er den samme som i plasma.

 

Verdier under 1 betyr at substansen er re-absorbert i større skala enn vann. Dette er tilfellet for glukose og proteiner (aminosyrer). Disse finner vi bare i svært små mengder i urinen. Glukose i urinen er et typisk tegn på diabetes. Proteiner i urin er et tegn på sykdom i nyren, gjerne nefrotisk syndrom.

 

Verdier over 1 betyr at substansen er re-absorbert i mindre grad enn vann.

 

RBF = Drivtrykk (trykk i nyrearterietrykk i nyrevene)/motstand i nyrekarene. 

 

Motstanden sitter hovedsakelig i interlobulær arterien, afferente og efferente 

arteriole og RBF reguleres ved endringer i denne motstanden og påvirkes selvsagt 

også av systemisk blodtrykk (vanligvis lik nyrearterietrykk). Motstandskarene i nyren 

reguleres av RAAS, sympaticus, hormoner og lokale mekanismer 

(autoregulering,endotelfaktorer,parakrine faktorer). 

Sympatisk nervestimulering, Ang.2, Noradrenalin, Adrenalin , endothelin og 

vasopressin (ADH) er eksempel på vasokonstriktorer, mens 

 

NO, ANP,prostaglandiner (PGE2 og PGI2) og bradykinin gir vasodilatasjon. NO (lokalt fra endotelet) er den viktigste vasodilatoren som har en vasodilaterende tonus under normale forhold. Lokalt produserte vasodilaterende prostaglandiner og bradykinin kan motvirke for kraftig vasokonstriksjon i afferente arteriole og dermed «beskytte» GFR i utfordrende situasjoner som dehydrering og hypovolemi, men er mindre viktig under normale forhold. Endothelin har heller ingen viktig rolle under normale omstendigheter, men 

aktiveres ved sykdom og endotelskade. Ved nyrearteriestenose kan drivtrykket falle 

og nyren bak stenosen vil øke sin reninproduksjon som igjen fører til hypertensjon. 

 

 

GFR-regulering

 

Viktig at motstanden kan reguleres uavhengig i afferent og efferent arteriole som 

påvirker GFR i motsatt retning. GFR er også avh. av RPF fordi ved redusert RPF kan 

GFR bare opprettholdes ved å øke filtrasjonsfraksjonen (GFR/RPF) som igjen vil øke 

πc og motvirke filtrasjon. Preglomerulær motstandsendring påvirker derfor 

hovedsakelig Pc, mens postglomerulær motstandsenring påvirker både Pc og πc. 

Derfor vil GFR først øke ved ren postglomerulær vasokonstriksjon, så falle ved økende vasokonstriksjon pga redusert RPF og øket πc. Dette er grunnen til at Ang2, 

som har en betydelig postglomerulær vasokonstringerende komponent, fører til 

kraftigere reduksjon av RPF enn GFR. Kan også kort nevne de to mekanismene for 

autoregulering. 

 

Øket kolloid osmotisk trykk kommer av øket FF (jo mer som filtrers, jo mer opphopning av proteiner)

 

Høy AII kan kostraherer intraglomerulære mesangialceller slika at diffusjonsarealet faller og GFR faller.

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-06-01 kl. 10.54.26.png

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-29 kl. 13.53.12.png

 

Diureseregulering

 

Diuresen er bestemt av behovet for å skille ut vann og salt. Diuresen øker ved økende 

blodtrykk fremkalt av volumekspansjon, et fenomen som kalles trykknatriurese. Øket diurese ved overskudd av vann = vanndiurese og øket diurese ved saltoverskudd

(som også gir tørste og øket vanninntak) = natriurese.  Diuresen øker ved patologiske

tilstander som ubehandlet diabetes mellitus pga osmotisk diurese (sukker i urinen) og ved Diabetes insipidus pga manglende ADHeffekt (vanndiurese). Den øker også ved 

diuretikabehandling, for eksempel furosemid (natriurese).

 

ADH- senker diurese

GFR

Aldosteron- senker diurese ved saltretensjon. Gir også vasokonstriksjon

A II- Na reabsorpskon og vasokonstriksjon

Furosemide ((furosemide (loop diuretika ved at den hemmer NKCC2 transportøren, som transporterer Na+ (og dermed følger ikke vann etter) eller tiazider (distal tubulus, antatt å være en vasodilatator))

Diabetes øker diurese (insipidus og mellitus (økt glukose i tubulus))

 

Trykkprofil i nyrens blodåresystem

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-28 kl. 15.16.04.png

 

Starling-likevekt i peritubulære kapillærer

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-28 kl. 16.48.15.png

Peritubulære kapillærer har to hovedfunksjoner. Gi oksygenrikt blod til epitelcellene og ta opp væsken som reabsorberes til interstitium rett etter Bowman’s space. Starling-likevekten gjelder også her, men på en unik måte. Normalt vil Starling-krefter favoriserer filtrasjon på arteriolesiden og absorbsjon på venesiden. Glomerolus vil alltid favorisere filtrasjon, men peritubulære vil alltid favorisere absorbsjon.

 

Årsaken til dette er økningen av kolloid osmotisk trykk mot slutten av glomerolus (πGC) pga. tap av plasma. I plasma har vi plasma proteiner som ikke kan passere kapillærmembranen. Når plasma blir med i filtrasjonen, sitter vi igjen med et mer proteinkonsentrert blod. Det er disse proteinene som utøver det kolloid osmotiske trykket der de vil trekke væske tilbake igjen til blod.

 

Det økt kolloid osmotiske trykket følger over til det peritubulære kolloid osmotiske trykk (πPC) (≈ 35 mmHg, startkapillær).

 

I tillegg vil PPC synke til ≈20 mmHg (startkapillær) pga. økt motstand i de efferente arteriolene (styres altså av motstand i aff. og eff. arterioler). NFP vil da bli < 0 . Peritubulær hydrostatisk trykk styres også av RBF, der økt RBF (økt arterietrykk) øker PPC og dermed senker reabsorpsjon, men dette reguleres av autoregulatoriske mekanismene for å opprettholde konstant blodflow (RAAS, myogene mekanismer og MD). Faktorer som senker reabsorpsjon: senket aff. og eff. motstand og økt RBF.

 

πPC vil falle langs hele det peritubulære kapillæret, men bare moderat fordi væskeopptaket er lavt (20 mmHg, kapillær slutt). PPC faller også (15 mmHg, kapillær slutt). Faktorer som øker reabsorpsjon: øke systemisk plasma protein-nivå og øke FF. Er filtrasjonsfraksjonen større (FF) vil mer plasma fjernes slik at resterende plasma er enda mer konsentrert med protein. Da må enten GFR økes eller RPF senkes (se nedenfor).

 

Til tross for dette vil Starling kreftene fortsatt netto favorisere absorbsjon langs hele kapillæret.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-03-29 kl. 12.40.28.png

Det er viktig å vite at reabsorpsjon av fra tubulus justeres i forhold til filtratmengde inn til tubulus. Dersom GFR øker, øker også mengde filtrat i tubulus. Da må også reabsorpsjon øke. Dette kalles glomerolutubular balanse. Den skal holde andelen av andelen av GFR-reabsorbering konstant (ca. 65%).

 

Renal/glomerulær plasmastrøm (RPF) og filtrasjonsfraksjon (FF)

 

Renal blodstrøm (RBF) er ca. 1 L/min av CO som er 5 L/min. RPF er en %-andel av RBF ettersom hematokrit brukes til å omtale kun volum av røde blodlegemer.

 

Normal hematokrit er ca. 0,45.

 

Som vi vet synker GFR langs kapillæren, men senkningsgraden avhenger i stor grad av RPF. Ved lav RPF vil en filtrasjonslikevekt oppstå halvveis mellom afferent og efferent arteriole (A). Økes RPF vil likevekten flyttes slik at den oppstår nærmere de efferente arteriolene. Økes den nok oppstår det ikke en likevekt (B og C). Årsaken er at RPF overgår filtrasjons-apparatets mulighet til å samtidig filtrere og øke kapillær kolloid-osmotisk trykk (πGC). πGC vil da øke sakte og GFR (gult område) vil falle sakte.

 

Økning av RPF har to viktige konsekvenser:

 

1. GRF styrkes ved at det reduksjon langs kapillæret er mindre. GFR blir høyere ved vært punkt langs kapillært.

2. GRF/filtrasjon er aktiv langs en lengre distanse og dermed er overflateareal for filtrasjon økt. ”Wasted capillary”, dvs. områder der filtrasjon ikke skjer, oppstår da i mindre grad.

 

Det er viktig å merke seg at GRF øker bare moderat med økt RPF, men synker drastisk med senket RPF.

 

Autoregulering av glomerulær filtrasjonshastighet

 

En mekanisme i selve nyren som holder GFR og RBF (RBF er avgjørende for GFR) nokså konstant selv om nyrens perfusjonstrykk varierer i området 80-200 mmHg (pga. variasjoner i middel arterie trykk) (GJELDER HOVEDSAKELIG AFFERENT ARTERIOLE). Denne virker uavhengig av nervøs eller hormonell stimuli. Systemet er en kobling mellom nyrens vann- og saltutskillelse (macula densa) og glomerulær hemodynamikk (aff./eff. arteriole resistans). Takket være en slik mekanisme vil en evt. endring av MAP fra 75 mmHg -> 160 mmHg endre GFR med mindre enn 10%. Glomerolutubulær.

 

Myogen mekanisme i afferente arteriole (raskere) som dilaterer og konstringerer (strekksensitive Ca-kanaler) ved hhv senket og øket perfusjonstrykk (reagerer på senket eller økt strekk). Øker perfusjonstrykket vil de myogene mekanismene aktiveres for å konstrikte arteriolen og radius blir mindre. Mindre radius (ifølge Hagen-Pousilles lov) gir økt motstand.

MD-feedback som dilaterer og konstringerer afferente arteriole ved hhv. senket og øket filtratmengde gjennom makula densa (mengde Na+/Cl-) i det vi kaller tubuloglomerulær feedback. Har vi for eksempel en økt GFR vil tubulusvæske til macula densa øke. Den senser da økt mengde NaCl, og sender paracrine signaler (ATP) til afferent arteriole slik at den konstrigerer. Da vil RBF senkes og dermed også det hydrostatiske trykket i glomerolus. Dette gir nedsatt GFR. De senser aktivitet av Na/K/Cl-cotransporter, noe som betyr at om vi bruker furosemide (som blokker denne) vil vi også stoppe feedback systemet.

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-05-03 kl. 12.52.51.png

 

Autoregulering av GFR gir en stabil GFR uavh. av svingninger i systemisk blodtrykk og bidrar til forutsigbare substratmengder som skal transporteres slik at antall transportører kan tilpasses et stabilt behov. Autoregulering beskytter også glomeruluskapillærene mot skadelige trykksvingninger i systemisk kretsløp. Har vi en pasient med en innsnevring i arterien til venstre nyre som er litt mindre enn høyre nyre, vil autoregulering gi dilatasjon i venstre og konstriksjon i høyre pga. lavt og høyt perfusjonstrykk.

 

Annen stofftransport

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-05-03 kl. 20.39.17.png 

 

 

Gjennomgang av ødemer

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-05-05 kl. 15.35.01.png

Gå tilbake