Gå tilbake

 

Væske- og saltbalanse

 

Regulering av nyrens saltutskillelse

 

-    Nyren er med på å opprettholde ECF volum ved å regulere mengden av utskilt Na+ i urinen.

-    Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-04-08 kl. 17.47.59.png

-    Na+ er den viktigste bidragsyter til osmolalitet i ECF. "where sodium goes, water goes".

-    Utskillelse av Na+ i døgnurin er kun en liten fraksjon av filtrert Na+. "Filtered load": FLNA=PNA x GFR. Er ca. 540 g/døgn, 180 L/døgn urin. For dette trenger vi molvekt av Na: 23 g/mol=23 mg/mmol.

 

142 mmol/L x 23 mg/mmol= 3,3 g/L.

 

-    Med daglig inntak av 120 mmol Na+/døgn, vil nyren reabsorbere ca. 99,6% av filtrert Na+.

-    Små variasjoner i fraksjonell reabsorbsjonsrate av Na+ gir store endringer i total kropps. Na+. Dette vil sterkt influere ECF-volumet og kroppsvekt (ødem kan påvirke saltbalanse).

-    Hvert av de 2 mill. nephroner gir sitt eget bidrag til Na+ - homeostasen.

 

PNa, plasma Na+-kons. er ca. 135 – 145 mEq/L

UNa, urin Na+-kons. er ca. 40 – 220 mEq/L

 

RAAS (renin-angiotensin-aldosteron-system)

 

RAAS (dette er ikke den fullstendige RAAS):

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-04-08 kl. 18.29.03.png

 

Vi husker at juxtaglomerulære celler produserer renin.

Pro-renin:

 

- enzymatisk inaktiv precursor til renin. Syntetiseres av juxtaglomerulære celler (granulaceller). Plasmakons. er 5-10 ganger større plasmakons. av renin. Spesialisert i diabetespasienter.

 

Renin:

 

- et enzym som sirkulerer i blodbanen og hydrolyserer angiotensinogen (produseres av lever) (tense=klemme samme, gir vasokonstriksjon) til peptidet AI (angiotensin I). Normal plasmakons. 2-25 nanogram/L. Genet til renin kalles REN-genet (mange isoformer). Måles vha. PRA-metabolismen (plasma renin activity).

 

Renin-produserende tumor (behøver ikke være maligne) (2 stk.): juxtaglomerulær celletumor og nyrecelle carcinom (reninom)

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-04-09 kl. 11.18.42.png

Renin-inhibitor eller β-adrenerge blokkere kan brukes i hypertensjon behandling.

 

Renin-produksjon stimuleres av:

 

Angiotensinogen:

 

- serum globulin produsert i lever. 453 aminosyrer langt.

- pre-cursor molekyl for angiotensin.

- blir også kalt renin-substrat (enzymatisk)

Stimuleres av:

 

- corticosterioder (stoffer produsert av binyre-cortex)

- østrogen

- thyroxin

- eplapsi (proteinuri) (proteiner i urin)

 

Angiotensin I:

 

- dannes fra angiotensinogen gjennom enzyamtisk spaltning av peptidbinding vha. renin.

- har ingen selvstendig biologisk aktivitet, men er en precursor til angiotensin II (A II)

- renin omdanner denne til A II.

 

Angiotensin II:

 

- konvertert fra AI vha. ACE.

- virker som et endokrint (virker fjernt fra der det dannes, nemlig lever), autokrint (feedback), parakrint (kort signalavstand) og intrakrint (opererer inne i en celle) hormon.

Virkninger av A II:

 

Vaskulære effekter, RBF og GFR:
- vasokonstriksjon i renale og generelle kar. Dette vil senke RPF i glomerolus fordi aff. og eff. arteriole avsnøres. Om GFR forblir uendret eller går ned avhenger av (som vi kjenner til) forholdet mellom øket kapillærtrykket (efferent arteriole avsnøring) og økt kolloidosmotisk trykk i glomeroluskapillærene (økt filtrajonsfraksjon gir økt mengde proteiner som samler seg dersom efferent konstriksjon er for stor). Husk kraftig EA avsnøring gir oppsamling av proteiner). Eksamen 2012, oppgave 1 b

 

Andre GFR effekter gjort av A II :

- større konstriksjon av efferente arterioler i glomeruli ved høye A II-konsentrasjoner (PGC opp -> GFR opp). Siden AII også gir generell vasokonstriksjon vil mindre blod nå nyren. Da vil de efferente arteriolene konstrigere i ekstra stor grad når AII-nivået er høyt. MERK AT FOR STOR KONSTRIKSJON VIL ØKE ANSAMLING AV PROTEINER OG DERMED ØKE DET KOLLOID OSMOTISKE TRYKKET. DETTE TENDERER TIL Å SENKE GFR.

- høy A II kan kontrahere intraglomerulære mesangialceller -> S(GC) ned, Kf synker fordi overflatearealet for diffusjon (AGC) minker -> GFR ned.

Saltutskillelse:

 

Saltutskillelse etter normalt A II

 

Svar på Eksamen 2012, oppgave 2 b om saltutskillelse etter A II

 

-    A II gir økt reabsorbsjon av Na+ i prox. tubule, tykk ascenderende del av Henles sløyfe og initial samlerør (direkte tubulær effekt). Bidrar ytterligere til saltretensjon.

 

-    A II stimulerer også aldosteron frisetting fra z. glomerulosa som øker Na+-retensjon i nephron samlerør.

 

-    RBF-reduksjonen fra over vil senke GFR og dermed vil reabsorpsjon av salter øke. Utskillelse minker.

 

-    A II senker RBF i vasa recta slik at reopptak Na+ øker langs tynne ascenderende segment av Henles sløyfe. Mekanismen som brukes under counter current exchange mechanism.

 

Redusert saltutskillelse pga. direkte tubulær effekt:

-    dersom GFR øker (ved efferent arteriole avsnøring fra høy A II) vil FF (filtrasjonsfraksjon, FF=GFR/RPF) øke. Når FF i glomerolus øker, går kolloidosmotisk trykk opp i peritubulære kapillærer fordi økt FF gir økt proteinkons. i det blodet som går til peritubulære kapillær. Derfor vil reabsorpsjon av stoffer (deriblant Na+) fra peritubulære interstitium til peritubulære kapillær øke, noe som betyr at saltutskillelse minker (saltretensjon øker). Som vi ser av bildet nedenfor vil vann følge etter saltet, mens K+ blir stimulert til å bli skilt ut. Legg merke til, ut ifra mekanismen, at saltutskillelse minker kun dersom vi har en dominerende efferent arteriole avsnøring (som ved høy A II). Afferent avsnøring gir nedsatt GFR.

 

Andre effekter:

 

- dipsogent (tørstefremkallende) gjennom å påvirke nevroner i subfornix i hjernen

- øker sekresjon av ADH i hypofyse baklapp (nevrohypofysen). Dette øker som kjent vann reabsorpsjon.

- øker sekresjon av ACTH i hypofyse forlapp

- nedsetter respons i baroreseptor-refleksen

- øker sympatisk output til hjertet og kar (økt CO og vasokonstriksjon (økt TPR))

 

Angiotesin II-reseptor blokkere

 

- kan brukes mot høyt blodtrykk ettersom A II har en vasokonstriktor-effekt.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-04-09 kl. 11.50.55.png

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-04-09 kl. 16.51.58.png

Som vi nevnte ovenfor er A II autokrint og kan derfor regulere seg selv. Som vi ser av bildet vil effektene (for eksempel økt blodtrykk) virke som neg. feedbackrenin produksjon og dermed senke dannelse av A II.

 

Vit at kronisk nyresvikt ofte henger sammen med kronisk hjertesvikt.

 

ACE (endiotensin-converting enzym):

 

- kalles også peptid D

- katalyserer konvertering av AI -> AII

- hemmer degradering av bradykinin -> vasodilatasjon

- ACE-genet (to isoformer)

- hovedsakelig uttrykt i lunge, men også i nyren og i hjernenerver (som har sitt lokale RAAS). ACE i nyrene finnes særlig i endotelceller i aff. og eff. arterioler og kan gi lokal A II produksjon. A II kan

 

 

ESRD (end-stage renal disease). Nyre transplantasjon må gjøres. 50% skylles diabetes mellitus.

 

Kalium-sparende diuretika

 

Aldosteron:

 

-    Produseres av z. glomerolusa fra kolesterol.

-    Utslipp stimuleres av A II, ACTH, plasma K+, plasma H+, nedsatt tensjon i strekkereseptorene i hjertets atrier.

-    Øker Na-reabsorbsjon ved å virke på de prinsipale cellene i distale tubuli og samlerør. Oppregulerer basolaterale Na+/K+ pumper slik at Na+ reabsorpsjon (og dermed vann) øker videre sekresjon av K+.

-    Stimulerer sekresjon av H+ i bytte med Na i intercalated cells i corticale samlerør og regulerer plasma bikarbonat (HCO3-) og syre/base balanse.

-    Ansvarlig for reabsorpsjon av ca. 2% av alt filtrert Na+ (total mengde Na+ i blod under normal GFR).

Aldosteron-antagonister (eks. spironolakton)

Hemmer Na-reabsorpsjon i samlerør. Moderat økt vannutskillelse og redusert K+-utskillelse (kalium-sparende diuretisk effekt)

 

 

ECV og saltbalanse

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-04-10 kl. 12.54.18.png

-    ECV-volumet må reguleres for å opprettholde blodtrykk og perfusjon i de ulike vev

o   Dette innebærer monitorering og regulering av kroppens totale innhold av NaCl

-    Ekstra cellulær osmolalitet må reguleres, ellers vil hypoton eller hyperton osmolalitet medføre endringer i cellens volum og videre kompromittere cellens funksjon (særlig i CNS).

o   Innebærer monitorering og regulering kroppens innhold av vann

 

Det er viktig å merke seg at ekskresjon av Na+ skjer som en respons på økt ECV, ikke økt Na+. Dette kommer av at Na+-mengde i kroppen er produktet av ECV-volum og extracellulær Na+-kons. Derfor er det ECV volum som bestemmer Na+-homeostase, dvs. forholdet mellom reabsorbsjon og ekskresjon.

 

Store saltinntak kan øke kroppsvekt og kan gi ødem. Dersom vi tar inn store mengder salt øker plasma-osmolalitet betraktelig, og tørste og ADH utslipp induseres. Vi har fri tilgang til vann og med ADH vil vi få en økt reabsorbsjon av løsnings fritt vann (”rent vann”) som hindrer videre økning av Na+-kons. og osmolalitet. Men dette gir også et vekt pålegg. I dette eksempelet sier vi at vedkomne har inntatt 140 mmol Na+ (normal er 10 mmol/dag) som gir 1 L av isotonisk salin (salin er en saltvannsløsning, NaCl i vann). Når så vedkomne tar inn normal mengde salt, vil et bli en balanse mellom input og output av Na+. Men rett før dette vil det være en balanseforstyrrelse der output overgår input, slik at ECF faller og kroppsvekt returnerer til normalen. Ekstracellulær Na+-kons. forblir uforandret i denne perioden.

 

ECV er ikke bestemmende for Na+ sekresjon. Effektiv sirkulasjons volum (ESV) er det som regulerer Na+-sekresjon. Denne kan ikke anatomisk bestemmes, men reflektere perfusjon av funksjonelt blod i et organ basert på blodtrykket i organets blodkar. Normalt skal endringer i ESV gå parallelt med endringer i ECV. Men dette forholdet kan være ”ødelagt” ved enkelte sykdommer. Ved hjertesvikt, lever chirrose og nefrotisk syndrom vil total ECV være kraftig økt som kan gi ascites eller ødem. Ved hjertesvikt vil vi ha økt ECV, samtidig som ESV er lavere enn normalt fordi CO er nedsatt ved hjertesvikt. Da vil også Na+-retensjon øke fordi det er en mismatch mellom Na+-ekskresjon (for lav) og Na+-inntak. Retensjon øker også fordi lav RBF senker renalt blodtrykk som aktiverer juxtaglomerulære celler til å skille ut mer renin. Dette vil forverre hjertesvikten (dvs. nyresvikt forverrer hjertesvikt).

Ødem kan oppstå fordi lavt blodtrykk i afferente arterioler aktiverer juxtaglomerulære celler til å skille ut mer renin som ut ifra A II effektene gir økt Na+-retensjon og dermed økt ECV. Mulige behandlinger mot ødemet vil være å ta furosemid eller tiazider (diuretika).

 

Regulering av ECV (SE PÅ BILDET)

 

Fire parallelle systemer som påvirker nyren aktiveres ved lav ESV. Dette gjøres ved å enten endre hemodynamikk eller endre Na+ transport av cellene i renal tubulus. Dette vil si å endre ESV og Na+-ekskresjon. Økt ESV promoterer Na+-ekskresjon og dermed senkes ESV. Senket ESV gjør derfor motsatt.

 

Baroreseptorer: Senser ESV. Vi har ”low- og high-pressure” vaskulære sensorer. Lavtrykks sensorer er i cardiac atrium og pulmonær vaskulatur. Høytrykks sensorer er i sinus carotis, aortabuen, juxtaglomerulære celler, lever og CNS. Disse påvirker de fire parallelle systemene for å regulere ECV:

 

1. Renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS): dette gikk vi igjennom under renin og effektene til A II. Vi husker renin stimuleres av:
- sympaticus-stimulering av Jux. Ved lav effektiv sirkulerende volum (lavt trykk) vil baroreseptorene aktiveres i den sentrale sirkulasjonen. Signaler sendes tilbake til medullær kontrollsenter som øker sympatisk stimulering til juxtaglomerulære celler slik at renin utslippet øker (β1-reseptorer). Renal denervasjon eller β-adrenerg blokking inhiberer renin utslipp. ECV ØKER

- intra-renalt blodtrykk (nedsatt). Juxtaglomerulære celler (kornceller) har baroreseptorer som sanser lavt/høyt trykk når generell sirkulasjon er lavere/høyere. Redusert strekk vil øke reninutslipp, mens økt strekk vil senke reninutslipp.

- macula densa (biosensorer). Nedsatt Na+/Cl-. Uavhengig av renal nervestimulering og renal perfusjonstrykk, vil senket effektiv sirkulatorisk volum senke GFR og dermed også luminal NaCl ved macula densa. Dette vil øke renin utskillelse. ECV ØKER

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-05-03 kl. 21.29.57.png

 

Det er viktig at vi merker oss at renin har vaskulære og andre effekter via angiotensin II.

Eksamen 2012

 

La oss ta et eksempel

 

1)      Nyre og væskebalanse (NB! Korte svar på hvert delspørsmål)

En tidligere frisk person utvikler økende arteriell hypertensjon og det påvises en betydelig innsnevring i arterien til den venstre nyren som er litt mindre enn den høyre nyren.

a)      Hva kan årsaken til det høye blodtrykket være? Nyren bak stenosen øker sin reninproduksjon via MD (pga lav GFR) og via baroreseptorer i afferente arteriole (pga redusert trykk). Renin øker P-Angiotensin-2 og P-Aldosteron som så gir øket perifer motstand (rask respons) og øket ECV (saltretensjon, tregere respons) og dermed øker blodtrykket i takt med stenosens alvorlighetsgrad.

b)      Hvordan påvirker Angiotensin-2 nyrens blodgjennomstrømning (RBF), glomerulære filtrasjonshastighet (GFR) og saltutskillelse (kort begrunnelse av svarene)? Senket RBF pga vasokonstriksjon av aff. og eff. arteriole. Uendret eller senket GFR avh av balansen mellom øket kapillærtrykk (eff. arteriole.konstriksjon) og øket kolloidosmotisk trykk i glomeruluskapillæret (øket filtrasjonsfraksjon). Redusert saltutskillelse pga direkte tubulær effekt, øket aldosteron og redusert RBF.

c)      Definer og forklar kort mekanismene for autoregulering av glomerulær filtrasjonshastighet. En mekanisme i selve nyren som holder GFR nokså konstant selv om nyrens perfusjonstrykk varierer i området 80-200 mmHg. Myogen mekanisme i afferente arteriole som dilaterer og konstringerer ved hhv senket og øket perfusjonstrykk. MD-feedback som dilaterer og konstringerer afferente arteriole ved hhv senket og øket filtratmengde gjennom makula densa.

d)     Hvorfor er autoregulering av GFR gunstig og hvordan påvirker autoreguleringen motstandskarene i høyre og i venstre nyre i pasienten beskrevet over? Autoregulering av GFR gir en stabil filtrasjon uavh. av svingninger i systemisk blodtrykk og bidrar til forutsigbare substratmengder som skal transporteres slik at antall transportører kan tilpasses et stabilt behov. Autoregulering beskytter også glomeruluskapillærene mot skadelige trykksvingninger i systemisk kretsløp. Afferente arteriole vil dilatere i den venstre nyren og konstringere i den høyre nyren pga hhv lavt og høyt perfusjonstrykk.

e)      Plasma-kreatinin økte fra 80 til 110 µmol/l på 4 uker. Hvor mye tror du samlet GFR og GFR separat i høyre og i venstre nyre har endret seg i samme periode (kort begrunnelse)? P-kreat*GFR=konstant. GFR2/GFR1 = P-kreat1/P-kreat2 = 80/110 = 0.73. Samlet GFR er redusert til ca 70% av utgangspunktet. Den friske nyren har uendret eller sannsynlig øket sin GFR noe pga øket perfusjonstrykk og ikke perfekt autoregulering. Den stenotiske nyren må dermed ha mer enn halvert sin GFR.

f)       Nyrefunksjon svekkes ytterlig og plasma kreatinin er nå 300 µmol/l. Hvordan påvirker dette plasma-urea, urin clearance til urea og urinutskillelsen (mengde/minutt) av urea? P-Urea øker og urin clearance faller fordi GFR er redusert og urea er avh av GFR for å bli eliminert og produksjonen av urea er nokså konstant avh (av proteininntak). Plasma Urea øker derfor gradvis inntil ny likevekt oppstår hvor den filtrerte mengden (GFR*P-urea) blir stor nok til at den utskilte mengden/minutt blir like stor som den produserte mengden, altså uendret.

g)      Pasienten utvikler etter hvert anemi, metabolsk acidose, ødemer og benskjørhet. Hva tror du er årsakene til dette? Tilstanden fører etter hvert til nyresvikt hvor den ve. stenotiske nyren er skadet av lav perfusjon/hypoksi og den hø. nyren av høyt blodtrykk. Avtagende EPO-produksjon gir anemi. Redusert kapasitet til å skille ut normal syreproduksjon gir metabolsk acidose. Saltretensjon og øket ECV sammen med eventuell svekket hjertefunksjon (vanlig ved kronisk nyresvikt) og eventuell hypoproteinemi (øket proteintap i nyrene) gir ødemer (øket kapillærtrykk og senket kolloidosmotisk trykk). Det er øket volum og trykk på venesiden som i hovedsak bidrar til ødemet, ikke det forhøyede arterielle blodtrykket. Redusert dannelse av aktivt Vit-D (1,25-dihydroxycholecalciferol) gir benskjørhet/osteomalacia.

h)      Gi et kort forslag til hvordan det høye blodtrykket og ødemet kan behandles medikamentelt.

Senke blodtrykket med Angiotensin-2 reseptorblokker eller ACE-hemmer. Senke ECV vha diuretika (for eksempel furosemid eller tiazider).

 

 

 

2 og 3. Neural aktivitet:

 

            2. Sympatisk nerveaktivitet: to direkte effekter: øker renal vaskulær motstand og øket Na+-reabsorpsjon av tubulus celler.

 

En indirekte effekt: stimulerer juxtaglomerulære celler til å frigjøre renin (øker Na+-reabsorpsjon)

 

            3. Stimulerer til utslipp av AVP/ADH som øker vann og Na+ retensjon.

 

 

4. Hormonell aktivitet: Utskillelse av ANP (atrial natriuretisk peptid)

 

Skilles ut fra atrium myocytter som respons på strekk ved høyt trykk. Som navnet tilsier vil den stimulere til natriurese (Na+-ekskresjon). Effekten å direkte inhibere Na+ transport i medullar samlerør. Den vil også gi økt GFR, økt medullær og cortical blodflow og nedsatt utskillelse av renin og ADH. Siden trykket er lavt ved lav ESV vil ANP utskillelse nedsettes og Na+ retensjon øker.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-04-10 kl. 12.58.37.png

Senke arterielt blodtrykk: Dette senker GFR og dermed Na+-ekskresjon.

 

Økt arterielt blodtrykk (hypertensjon): Økt ESV kan gi økt arterielt blodtrykk. Økt blodtrykk kan komme av den økte Na+-reabsorpsjonen noe som vil kompenseres med økt GFR og dermed økt Na+-ekskresjon (pressure diurese).

 

 

Regulering av ekstracellulær osmolalitet

 

Plasma osmolalitet er bestemmende for hvor mye AVP/ADH som frigjøres fra nevrohypofysen. VI husker at plasma osmolalitet er ca. 290 (300) mOsm. Terkselverdien for å skille ut ADH er 280 mOsm, noe som betyr at en økning i osmolaritet på 1 % stimulerer til utslipp. Husk at NaCl ikke er det eneste stoffet som øker osmolalitet. Andre stimuleringer for ADH-utslipp er redusert ESV, graviditet og økt arterielt blodtrykk.

Redusert ESV: 5 – 10 % reduksjon i ESV kreves før ADH frisettes. Da vil utslipp øke i stor grad med videre ESV-fall. Som vi ser av bildet under vil også reduksjon av arterielt blodtrykk gjøre det samme.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2014-04-10 kl. 17.38.37.png

 

 

Gå tilbake