Gå tilbake

Synapsefysiologi

Nevrotransmittere

 

Nevrotransmittere står for kommunikasjon i CNS og representerer selve signalet i en kjemisk synapse. Kommunikasjonen tar for seg sanser, motorikk, informasjonslagring,

emosjoner, stemningsleie, søvn-våkenhet. Nevrotransmittere påvirker membranpotensialet, AP fyringsfrekvens og mønster (påvirker konduktans). Påvirker intracellulære prosesser (som translasjon og transkripsjon), som uttrykk av spesielle gener (som gir spesielle proteiner).

 

There are a set of criteria that needs to be met for a substance to be called a neurotransmitter

1.The neurotransmitter must be synthesized by and released from neurons

2.The substance should be released in a chemically or pharmacologically identifiable form, which means that one should be able to isolate the transmitter and characterize the structure using biochemical or other techniques.

3. The substance should produce a specific event in the postsynaptic cell, and the concentration of neurotransmitter released should correspond to the amount of response in the postsynaptic cell.

 

Brodals definisjon: ”et kjemisk stoff som frisettes ved en synapse og formidler (overfører) signalet fra et nevron til et annet (eller til muskel- eller kjertelcelle)”.

 

Ut ifra disse kriteriene  har vi dannet oss to grupper av transmittere: ”klassiske” og ”ikke-klassiske” nevrotransmittere.

 

Klassisk transmittere omfatter små molekyler som er avgrenset spasialt eller temporalt. Eksempler er aminosyrene glutamat, glysin og GABA eller aminene dopamin, noradrenalin og serotin. Acetylkolin og ATP tilhører denne gruppen.

 

De ikke-klassiske transmitterne er mye større molekyler og omfatter peptider og gass-transmittere. Førstnevnte kalles ofte for nevropeptider og har 5-30 minosyrer.

 

Å definere en nevrotransmitter er mer komplisert en definisjonene ovenfor. Nevrotransmittere gjenkjennes bl.a. som et stoff som binder seg til en reseptor, men dette gjelder for mange andre stoffer også (hormoner, vekstfaktorer gjør det samme). Kjemiske tester vil heller ikke gi noe klart svar ettersom enkelte transmittere også opptrer som andre stoffer, som for eksempel noradrenalin som både er et hormon og en transmitter. Andre transmittere deltar i intracellulære prosesser som metabolismen.

 

Siden definisjonen er for bred, er det opprettet en sjekkliste for hva en nevrotransmitter er og hva den gjør. Den må syntetiseres, lagres, frisettes, aktivere en reseptor og evt. inaktiveres.

 

http://bioserv.fiu.edu/~walterm/b/addicitions/neurotransmitter_processes.jpg

 

Syntese og lagring:

 

De klassiske transmitterne dannes av enzymer som er transportert hit fra soma via aksonal transport (anterograd transport). Lagringen skjer også i nerveterminalen der transmitterne ligger i vesikler. Transmitterkons. er derfor, naturlig nok, større i nerveterminalen enn i soma. Vanligvis er det et nøkkelenzym som står for syntetiseringen og enzymets mengde og aktivitet bestemmer produksjonsmengden av transmitteren. Dette viser til en måte vi kan regulere nervecellens egenskaper på, ved å påvirke transmitterenzymene. Dette kan gjøres ved å påvirke for eksempel metabotrope reseptorer som aktiverer G-proteiner. Disse kan aktivere ”2nd messengers” som Ca2+ og cyclic-AMP. Synteseapparatet for ikke-klassiske transmittere ligger i soma. Peptid-transmitterne må derfor først lages her og deretter, via aksonal transport, sendes til nerveterminalen (anterograd). Dette vet vi virker sannsynlig, fordi når stoffet kolkisin blokker transportruten, får vi opphopning av peptider i soma. Nevropeptidene kommer fra store polypeptider kalt prepropetider.

 

 

Frisetting:

 

To typer:

 

1.     Punkt-til-punkt

2.     Volumtransmisjon

 

Siden transmitterne ligger lagret i vesikler, vil frisettingen skje via eksocytose. Vesikkelmembranen fusjonerer med nerveterminalens og transmitterne slipper ut i ECV i synapsespalten. Nye tomme vesikler dannes ved endocytose og går gjennom flere regulerte trinn før de på nytt fylles med transmittere. Frisettingen skjer som reaksjon på at aksjonspotensialet har nådd nerveterminalen. Fra tidligere vet vi at selve aksjonspotensialet ikke overføres mellom nerveceller. Depolariseringen fører til at Ca2+-kanaler i den presynaptiske membranen (kun disse er av betydning for eksocytosen) aktiveres og Ca2+ diffunderer inn i cellen. Dette skjer ekstremt fort (0,1-0,2 ms) og dette betyr at kun vesiklene i direkte kontakt med membranen kan gjøre eksocytose. Vesiklene fusjonerer kun i den presynaptiske aktive sonen. Da vil vi få en maks kons. av Ca2+ rundt vesikkelen. I et elektronmikroskopet kalles dette området for presynaptisk fortetning (PSD).

 

To viktige aspekter om eksocytosen skiller nervecellene fra andre celler: hastigheten (under et millisekund) og at tømmingen skjer på et spesielt sted (punkt-til-punkt eller varikositeter (volumtransmisjon)).

 

Punkt-til-punkt skjer vis-á-vis reseptorene i den postsynaptiske membranen og fusjoneringen hjelpes av proteiner. Proteinene hjelper også til ved endocytose ved at de dekker de tomme vesiklene (klatrin og dynamin). Disse hjelper også til med å fylle ventriklene med transmittere. Proteinene er derfor et viktig område som bør reguleres ved endring av synapsens egenskaper, såkalt synaptisk plasitisitet.

 

I en vesikkel er det ca. 10 000 transmittere, men kun rundt 1000 av disse treffer den riktige reseptoren. Når transmitteren treffer den postsynaptiske membranen, dannes det en miniatyr-EPSP (en liten depolarisering). Men på samme måte som at transmittere øker sjansen for at en ionekanal skal holde seg åpen, øker bare et aksjonspotensial sjansen for at vesikler sendes ut fra nerveterminalen.

 

Volumtransmisjon er en mer modulerende form utskillelse av transmittere. Transmittere kan nemlig skilles ut fra varikositeter, dvs. oppsvulminger i aksonet (ikke nerveterminalen). Reseptorer kan også sitte andre steder enn i synapsen, såkalt ekstrasynaptisk. Dette underbygger poenget med at en nevrotransmitter også kan være et hormon. Transmittere beveger seg som oftest i synapsen, horomoner beveger seg rundt synapsen. Transmittere som beveger seg kun i synapsen er glutamat og GABA, mens transmittere som noradrenalin, dopamin og serotonin, har en mer indirekte effekt (metabotrope reseptorer) og skilles ut utenfor synapsen (varikositeter) og fester seg til reseptorer som ligger ekstrasynaptisk,.

 

fig0222

Synaptisk plastisitet er et viktig ord innenfor nervecellenes aktivitet. Dette regnes for å være reguleringsmekanismen som vil styrke eller svekke synapsen over tid for å kunne øke eller senke deres aktivitet. Vi kommer tilbake til dette senere.

 

Reseptoraktivering:

 

Vi har allerede nevnt de to typene reseptorer i cellemembranen, ionotrop og metabotrop. Vi skal nå se på hvordan transmittere aktiverer disse og skaper et utslag i den postsynaptiske membranen.

 

Ionotrope respetorer (ionekanalen er en integrert del av det makromolekylære komplekset). En ionotrop reseptor er en ligandstyrt (liganden er der metallet/ionet fester seg) ionekanal og virkningen er derfor direkte. Effekten er raskt og kortvarig. Kanaler med slike reseptorer er Na-, Cl- og Ca-kanaler. Na- og Ca-kanaler gjør et depolariserende utslaget (eksitatorisk effekt). Cl-kanaler har motsatt effekt (hemmende effekt), ved at de hyperpolariserer og er dermed inhibitorisk på aksjonspotensialet. Synapser med ionotrope reseptorer formidler ofte presis informasjon, som ”når skjedde det?”.

 

Metabotrope reseptorer (ionekanalen er ikke integrert i det makromolekylære komplekset). Formidler sin effekt via et G-protein og intracellulære signalveier (2nd messenger), dvs. indirekte. Effekten er mye tregere, men signalet er langvarig. G-proteinene kan regnes som universaloversettere, fordi de oversetter info (lys, lukt, smak, hormonpåvirkning) fra cellens utside til et cellulært svar (tranduksjon). Siden metabotrope reseptorer formidler signal vi ”2nd messengeres”, kan signalet reguleres på mange steder. Vi har flere ledd som kan påvirkes, som PKA og andre indre ionekanaler. Vi kan altså påvirke amplifiseringen. Eks. kaskade av cAMP kan reguleres.

 

VIKTIG: nevrotransmittere forårsaker ikke en permanent åpning av kanalen, men øker sannsynlighet for at den skal være åpne.

 

 

Av nevrotransmittere virker de fleste på både ionotrope og metabotrope reseptorer. Dermed mottar nervecellen både raske og langsomme påvirkninger. Et viktig aspekt er at de langsomme (fra metabotroper) kan modulere (regulere) opp/ned de raske. De stimulerer ikke direkte et aksjonspotensial, men endrer heller følsomheten for andre kortvarige synaptiske påvirkninger. Dette kan innebære å endre åpningstilstanden til K-kanaler og Ca-kanaler, noe som henholdsvis er negativt og positivt for depolarisering. Dermed kan en hyperpolarisering (IPSP) eller depolarisering (EPSP) holdes lengre.

 

Et eksempel: motoriske (efferente) nervefibre i ryggmargen mottar rask, eksitatorisk påvirkning fra bl.a. cortex (skjer via ionotrope resptorer) om ønsket bevegelse (kontraksjon). Andre nevroner kommer med langsomme synaptiske påvirkninger (via metabotrope reseptorer) som formidler vå motivasjon til å gjøre bevegelsen. Den bestemmer hvor sterk kontraksjonen skal bli.

 

Inaktivering

 

En svært viktig del av signaloverføring mellom og innad i celler, er at signalet termineres når ”jobben er gjort”, ellers kan ikke cellen motta nye signaler. Første punkt er at transmitteren må fort diffundere vekk fra synapsespalten, rett etter frisetting. Enkelte transmittere (acetylkolin og nevropeptid) blir brutt ned av enzymer ekstracellulært, mens andre (glutamat, GABA, dopamin, serotin, noradrenalin) blir re-opptatt av nevronet selv og/eller av gliaceller. Det er viktig å presisere at gliaceller ofte er en del av området rundt synapsen. Dette utføres av transportørproteiner som vi skal gå nærmere inn på senere. Fordi disse transportørproteinen fjerner transmittere, er de med på å regulere synaptisk transmisjon og nevroners eksitabilitet. Dette er svært viktig innenfor medisinbruk og –misbruk. Vi kommer nærmere inn på dette senere.

 

Synapsepotensialer

 

Vi har allerede nevnt at transmittere via reseptorer gir en depolarisering (eksitasjon) eller hyperpolarisering (inhibsjon) av den postsynaptiske membranen og disse to effektene har hvert sitt navn: eksitatorisk postsynaptisk potensial (EPSP) og inhibitorisk postsynaptisk potensial (IPSP).

EPSP:

 

Kan på mange måter sammenlignes med det klassiske aksjonspotensialet der Na+ og Ca2+ går inn, dvs. en depolarisering. Fordi strømmen inn er påvirket av både spenningsforskjell og konsentrasjonsforskjell, er denne størst. Dette gir som kjent økt positiv ladning i cellen, men motvirkes av at K+ drar ut av cellen og dermed videre depolarisering. I motsetning til et vanlig aksjonspotensial, er ikke denne depolariseringen nok til å starte et aksjonspotensial alene. Det kommer av at det er ingen stimuleringsfaktorer, fornyingsprinsipp eller ”all-or-nothing”-prinsipp ved en slik gradert stimulering. Videre varer et synapsepotensial mye lengre, fordi selve signalet må bre seg utover et større området og passere passivt over membranen. Det er naturlig at det er et strømtap. Derfor må det flere EPSPer til (summasjon) for å nå terskelen.

 

IPSP:

 

En hyperpolarisering som inhiberer aksjonspotensialet ved at membranpotensialet blir mer negativt. Dette kommer av at transmittere fremkaller åpningen av Cl-kanaler eller K-kanaler. Cl- strømmer inn og K+ strømmer ut; begge senker membranpotensialet. En forutsetning er at hvilemembranpotensialet er mindre negativt enn deres egne likevektspotensialer, slik at potensialet kan dras mot disse. Vi vet at K+ sitt likevektspotensial er -80 mV, mens likevektspotensialet til Cl- er nesten de samme hvilemembranpotensialet (-70 mV). Dermed vil ikke Cl- dra på noe potensial, bortsett fra når en depolarisering oppstår (da vil den raskt dras ned). Samtidig vil eksitatoriske kanaler i synapsen kortsluttes (Na og Ca). I tillegg varer en IPSP mye lenger, noe som ofte utnyttes ved medisinlaging mot epileptisk anfall, der depolarisering må stoppes. Dette viser hvorfor kroppen trenger IPSP.

 

fig0214

 

 

 

Summasjon av EPSP for å gi et aksjonspotensial

 

En EPSP alene kan ikke gi en depolarisering som går over terskelverdien. Men hvis den første depolariseringen følges av flere depolariseringer før den faller tilbake til hvilemembranen, da kan terskelverdien nås. Det er dette vi kaller summasjon. Summasjon skjer enten temporalt (tid) eller spatialt (rom).

 

Her ser vi de to summasjonsmetodene. Temporal summasjon har kun synapse på en dendritt, men depolariseringene kommer i rask rekkefølge slik at de bygger på hverandre. Spatial summasjon skjer over et større område og hvert område depolariserer samtidig. Dette ene ”hoppet” er nok for å overskride terskelverdien.

 

Dette kommer vi til senere, men blant LTP-induksjon

 

Husk: spatial og temporal summasjon gjelder kun for de ”klassiske” transmitterne.

 

Skille mellom ulike synaptiske påvirkninger

 

Til nå kan det virke som at all signaloverføring (IPSP eller EPSP) fra forskjellige synpaser på forskjellige dendritter, samles til et signal som sendes videre langs aksonet. Så enkelt er det dog ikke. Dette kommer bl.a. av at membranen har ulike egenskaper på ulike steder på aksonet, pga. ulikt uttrykk av ionekanaler og reseptorer. Aksoner som kommer fra en bestemt gruppe fester seg på bestemte steder på det postsynaptiske nevronet.

 

Synapsens plassering er også funksjonelt viktig. Synapser nær initial segmentet er ofte av størst betydning om vi får en eksitasjon eller en inhibisjon av aksjonspotensialet. Dette vet vi fra tidligere, for ved synapser lengre vekk fra initial segmentet, må signalet (strømmen) bre seg over en større avstand før den kan danne et nytt aksjonspotensial ved nettopp initialsegmentet. Strømtapet er derfor større.

 

Man har tidligere trodd at synapsenes innflytelse på aksjonspotensialet er avhengig av synapsens posisjon på dendrittene i forhold til soma (proksimalt vs. distalt). Distale synapser måtte få en ekstra stor summasjon av EPSPer for å kunne fremstille et aksjonspotensial. Nyere forskning tilsier at synapseavstand er mer eller mindre irrelevant. Likevel vil en sterkere depolarisering på distale synapser kompensere for strømtapet.

 

Hvorfor har vi IPSP?

 

Mange sykdommer er linket til ukontrollert utladning av synapser pga. for sterk/høyfrekvent eksitasjon, og epileptisk anfall er et eksempel. Resultatet kan gi forstyrret funksjon og skade på nerveceller. Derfor trenger vi IPSP for å kunne dempe denne utviklingen. Legemidler baserer seg på effekten inhibitoriske transmittere har for å kunne hemme eksitasjonen. Inhibisjon er også viktig for å stenge av signaler som er irrelevante i en gitt setting. Dermed blir kontraster fremhevet og vi klarer å fokusere på visse stimuli. Internevroner har mange inhibitoriske effekter

 

-        Internevroner: Også kalt assosiasjonsnevroner. Disse er med på å sende signaler over korte distanser ved at de ligger innskutt mellom nærliggende nerveceller. De kan også spre signaler til flere nevroner. For å sende et signal mer målrettet, kan internevronene slås av og på, noe som gir svært mange signaltransportmuligheter. Går ikke i hvit substans

 

Inhibisjoner brukes også til å få økt aktivitet, som når inhibitoriske nevroner inhiberer andre inhiberende nevroner som virker i sin tur på eksitatoriske nevroner (disinhibisjon). Da får vi en minsket inhibisjon og eksitasjonen kan gå uforstyrret. Dette kan brukes til å skape økt aktivitet i noen nevroner og mindre i andre og impulstrafikken kan styres i forskjellige retninger. Dette brukes av ryggmargen for å kunne velge ut den eller de musklene som er best tilegnet en spesiell oppgave.

 

Typer transmittere

 

Vi har definert nevrotransmittere ut ifra de kravene nevnt ovenfor. Vi går nå nærmere inn i dybden på hva slags transmittere vi har, men først ser vi kort på sammenheng mellom reseptorer og transmittere. Vi kjenner til ionotrope (direkte virkning) og metabotrope (indirekte virkning) reseptorer, samt de to mest vanlige transmitterne glutamat (eksitatorisk effekt) og GABA (inhibitorisk effekt). En transmitters effekt kompliseres ekstra ved at det finnes flere varianter. I tillegg finnes det presynaptiske reseptorer som sitter i nerveterminalens membran. Dette er som oftest tilfellet der synapsen er aksoaksonisk (dvs. mellom en nerveterminal og et akson).

 

For de aller fleste nerveceller, finner vi presynaptiske reseptorer som ikke har noe med en synapse å gjøre. Disse er viktige for å regulere frisetting av transmittere fra terminalen. Dette er reseptorer for transmittere som terminalen frisetter selv (autoreseptorer) og for andre transmittere (heteroreseptorer). Autoreseptorer har ofte en hemmende effekt.

 

”Klassiske” transmittere

 

Eksitatoriske/depolariserende transmittere

 

Glutamat

 

Glutamat er den mest utbredte transmitteren og brukes i sensoriske og motoriske baner. Den brukes av projeksjonsnevroner (som pyramideceller) til å gi raske eksitasjoner/EPSP i CNS. Glutamat er ujevnt fordelt i CNS og vi finner derfor mye glutamat i hjernebarken. Nivået ekstracellulært er svært lite, fordi CNS ønsker å ha en kontrollert frigjøring av nerveterminalene. Dermed kan ikke reseptorene forstyrres av fritt flytende glutamat rundt synapsen. For stort nivå av glutamat utenfor cellen er også giftig for nervecellen.

Figure4

Syntese av glutamat

 

Kroppen syntetiserer glutamat på to måter: glukose (via Krebs-syklus) og fra glutamin (via glutamat-glutamin-syklusen).

 

Glukose

 

Indirekte fra glukose via en transaminering av a-ketoglutarat. Enzymet er aminotransferase

 

 

 

Glutamin

 

I astrocyttene blir glutamat tatt opp fra synapsespalten (glutamat ligger da i VGluT-vesikler) og omdannet til glutamin (glutamin synthetase), fraktet til nerveterminalen og omdannet tilbake til glutamat av glutaminase i nerveterminalens mitokondrier (kalles glutamat-glutamin syklus) (se bilde).

 

Lagring og frisetting

 

Glutamat lagres i VGluT (vesikler dannet av nerveterminalens membran) og frisettes ved Ca-avhengig eksocytose. Depolariseringen fører til at Ca-kanaler i den presynaptiske membranen (kun disse er av betydning for eksocytosen) aktiveres og Ca2+ diffunderer inn i cellen. Dette skjer ekstremt fort (0,1-0,2 ms) og dette betyr at kun vesiklene i direkte kontakt med membranen kan gjøre eksocytose. Vesiklene fusjonerer kun i den presynaptiske aktive sonen. Da vil vi få en maks kons. av Ca2+ rundt vesikkelen. Frisettingen av glutamat foregår hovedsakelig via punk-til-punkt transmisjon.

 

Dette aktiverer mange AMPA- og NMDA-reseptorer noe som vil øke Ca2+-kons. intracellulært. For mye Ca2+ gir en ukontrollert kaskade av signaler som kan før til celledød. Dette ødelegger nervecellen i det vi kaller nevrodegenerative sykdommer, som amyotrofisk lateralsklerose (ALS) og Huntingtons. Langvarig epileptiske anfall kan også gi samme effekt, siden høyfrekvent, ukontrolert fyring øker glutamatfrisetting.

 

Inaktivering

 

Siden gliacellen astrocytt brukes til å danne glutamin fra glutamat i syklusen, blir den derfor også viktig for å kunne ta opp overfladisk glutamat for. Også nerveterminalen gjøre dette. Astrocytter bruker hovedsakelig EAAT-transportører til å ta opp glutamat

 

mGluR II vil også presynaptisk ta opp glutamat fordi den har en inhibitorisk effekt.

 

Dette er viktig ved lekking. Lekking av glutamat kan oppstå ved energimangel (lavt blodsukker) eller ved lav blodtilførsel og viser dermed sammenhengen mellom hjertesvikt/-stans og hjerneskade. Det interessante med glutamin er at den ikke påvirker eksitasjon av nerveceller og er ikke giftige i store mengder.

 

 

Bilde viser morfologien av en glutamatsynapse. På eksamen skal du ha med:

 

Postsynaptisk

 

PSD (psotsynaptisk fortetning) rett på spinahodet. Der har vi AMPA (Na: inn, K:ut) og NMDA-reseptorer (Ca og Na: inn). Actin cytoskjelett vil være der for å frakte molekyler. mGluR er mer perifert på PSD, dvs. lengre ut på siden av spina.

 

 

 

 

mGluR

 

Metabotrope glutamatkanaler: den eneste kjente mGluR finnes både pre- og postsynaptisk. De presynaptiske kan kun aktiveres ved en sterk presynaptisk påvirkning. Vi deler den inn i tre grupper:

 

Gruppe 1: Postsynaptisk. Skaper langvarig depolarisering. G-proteinet er positiv og koblet til PLC.

 

Gruppe 2 & 3: Presynaptisk. Negativt G-protein (hyperpolariserer, langvarig (langsom IPSP)).

 

 

iGluR

 

AMPA-R tilhører kanaler som slipper gjennom Na+ og (K+,) og gir dermed raske eksitasjoner (EPSP) i synapsen og dermed raske signaler som ”hva”, ”hvor” og ”når”. Likevektspotensial Na: +60 mV

 

NMDA-R skiller seg mer ut. Disse har fått mye oppmerksomhet, fordi man mener disse er viktige for synaptisk endring ved CNS-utvikling og læring. De samme ionene passerer som for AMPA, men NMDA er mer permeabel for Ca2+ enn for Na+. Dette er interessant, fordi vi vet at Ca2+ er viktig for exocytosen av vesikler fylt transmittere og ionet kan dermed påvirker langvarig synaptisk aktivitet. Dette vet vi fordi innstrømningen av Ca2+ varer lengre enn en vanlig EPSP. Et annet viktig punkt er at NMDA-reseptorene åpner kanalen når glutamat fester seg til den, men bare når spenningen er den riktige (depolarisert nok). Den er altså ligandstyrt (transmitterstyrt) og spenningsstyrt (etter depol.). NMDA-R må derfor ofte samarbeide med AMPA-R siden denne vil hjelpe til med en depol. Depolariseringen er viktig, fordi NMDA-R blokkeres av Mg2+. Likevektspotensial Ca:

 

Glutamat aktiverer ved hjelp av konfirmasjonsendring.

 

Sykdommer rundt glutamat

 

Enkelte sykdommer er forbundet med glutamat. Eksitotoksisitet er et eksempel som kan oppstå ved iskemi eller eplepsi. Vi er allerede kjent med at glutamat er giftig i store mengder utenfor cellen. Ved iskemi, lav blodtilførsel til et organ, blir energitilførselen til cellene nedsatt kraftig og ionekonsentrasjoner klare ikke å opprettholdes. Transportører av glutamat jobber da plutselig motsatt vei og vil frakte glutamat ut av terminalen (økt frisetting). Dette aktiverer mange AMPA- og NMDA-reseptorer noe som vil øke Ca2+-kons. intracellulært. For mye Ca2+ gir en ukontrollert kaskade av signaler som kan før til celledød. Dette ødelegger nervecellen i det vi kaller nevrodegenerative sykdommer, som amyotrofisk lateralsklerose (ALS) og Huntingtons. Langvarig epileptiske anfall kan også gi samme effekt, siden høyfrekvent, ukontrolert fyring øker glutamatfrisetting.

 

 

Glutamatreseptorer (viktig for å svare på virkningen av pre- og postsynaptisk reseptrorer) Kun mGluR 2 og 3 er presynaptisk

 

Stikkordene her er rask eksitasjon i CNS med ionotrope reseptorer. Men på 1980-tallet ble det oppdaget nye reseptorer og tre grupper er kjent per i dag: AMPA-respetorer, NMDA-reseptorer og metabotrope glutamatreseptorer. Altså det finnes metabotrope glutamatreseptorer; de to førstnevnte er ionotrope. Vi kaller dem iGluR og mGluR. AMPA og NMDA kommer av de stoffene man brukte for å aktivere dem.

 

Aspartat

 

Aspartat virker eksitatorisk og finnes i høy kons. i CNS. Det er stor diskusjon hvorvidt aspartat utgjør noe eksitatorisk effekt på lik linje med glutamat. Aspartaterge synapser er ikke veldig utbredt og man mener at aspartat spiller en undergrupperolle i CNS, ut ifra et eksitatorisk perspektiv.

 

 

Inhibitoriske/hyperpolariserende transmittere

 

GABA

 

Funksjon/fungerer

 

Den mest utbredte inhibitoriske/hyperpolarisernde transmitteren. 20% av alle synapser i CNS benytter seg av denne. Den brukes ofte i internevroner, i motsetning til glutamat som brukes i projeksjonsnevroner. GABAs aksjonspotensialeffekt er rask, punkt-til-punkt hemming (IPSP). Kan ha virket som en EPSP (eksitatorisk) før glutamat ble dominant.

Figure7

 

Syntese

 

Syntese skjer ved omdannelse av glutamat via enzymet GAD (glutaminsyredekarboksylase) som vi finner intracellulært i terminalen.

 

Lagring og frisetting

 

Lagres i små, klare vesikler i nerveterminalen og frisettes via eksocytose (punkt-til-punkt) IKKE volumtransmisjon. Etter Ca2+ influx vil føre til at vSNARE og tSNARE, som holder vesikklene inntil membranen, fusjonerer dei to og me får exocytose av GABA i synapsen. Kun de vesiklene som er nærmest den presynaptiske membranen få slippe ut, siden Ca-influx er kortvarig. Internevroner går IKKE på spina for å danne synapser, men danner synapser MELLOM spina. Jamfør hvordan deres inhibisjon er av assosiativt LTP.

 

Inaktivering

 

Transportøren GAT fjerner GABA fra ECV. GAT sitter på gliaceller. Intracellulært er det GABA-T (GABA-transaminase) som inaktiverer GABA ved å omdanne den til succinate (kan entre Krebs?). GABAerge terminaler kan også gjøre et reopptak av GABA, og disse sitter som oftest på nerveterminalen. GABAb som sitter presynaptisk kan gjøre et reopptak.

 

Glysin: Også inhibitorisk, men ikke like utbredt som GABA. Finnes i internevroner som hemmer motoriske celler i ryggmargen og nevroner i hjernestammen og cerebellum. De er knyttet til Cl-kanaler som vi har sett, er med på å senke aksjonspotensialet. Stryknin blokker glysinreseptoren.

 

 

GABA-reseptorer

 

GABAA (ionotrop)

 

GABA virker på GABAA (ionotrop, nesten bare postsynaptisk) med direkte åpning av Cl-kanaler (GABAA er en del av Cl--kanalen og er derfor Cl--permeable) og vi får en rask hyperpolarisering/IPSP. Eventuelle EPSPer blir borte. Benzodiazepiner, barbiturater, alkohol og noen anestesimidler kan binde seg til GABAA og forsterke dets effekt. Benzo (eks. valium) vil øke frekvensen på Cl-kanaler (dvs. øke åpningen av Cl-kanaler) og barbituratene (eks. tiopental) forlenger åpningstiden. Begge fører til en hyperpolarisering og kan brukes som behandling på epilepsi (ukontrollert utladning)

 

Virkning på membranpotensialet: Siden GABAA henger sammen med åpning av Cl-kanaler slik at Cl-ioner strømmer inn til ICV, vil membranpotensialet trekkes mot Cl-ionenes likevektspotensial (-60 mV). Membranpotensialet vil holdes negativt.

 

 

 

 

GABAB (metabotrop)

 

Dersom GABA binder seg til GABAB (metabotrop, som finnes både pre- og postsynaptisk), får vi en treg (åpning) og gir en langvarig effekt inhibisjon/hyperpolarisering/IPSP. Dette oppstår pga. indirekte åpning av K-kanaler (bruker G-protein) (strømmer ut) og blokade av Ca-kanaler (bruker også G-protein) (strømmer ikke inn). Kons. av GABAB er lav og man spekulerer i om disse kun blir aktivert under spesielle betingelser. Er mer betinget aktiv. GABAb som sitter presynaptisk er en autoreseptor og denne senker utslipp av GABA ved å hente inn igjen GABA inn til terminalen.

EK = -80mV, mer negativt.

 

Legemidler, alkohol og anestesier

 

Disse vil binde seg til GABA reseptorene slik at de påvirker åpningstiden.

Benzodiazepiner, barbiturater, alkohol og noen anestesimidler kan binde seg til GABAA og forsterke dets effekt. Benzo (eks. valium) vil øke frekvensen på Cl-kanaler (dvs. øke åpningen av Cl-kanaler) og barbituratene (eks. tiopental) forlenger åpningstiden. Begge fører til en hyperpolarisering og kan brukes som behandling på epilepsi (ukontrollert utladning). Benzo-stoffer og barbituratene har ofte en avslappende og angstdempende effekt, og sistnevnte brukes bl.a. annet innenfor narkose. Det kvinnelige kjønnshormonet progesteron har en lignende effekt. Alkohol og inhalasjonsanestetika viser seg å gi økt inhibisjon  ved å binde seg til GABAA.

 

 

Biogene aminer

 

En undergruppe av de klassiske transmitterne som finnes ekstrasynaptisk og omdannes fra en aromatisk aminosyre. Gruppen monoaminene omfatter noradrenalin, dopamin og serotonin. Histamin er også en mulig transmitter. Et fellestrekk for alle disse er at de brukes av et fåtall nevroner og disse nevronene har som oftest mange dendritter (sterkt forgrenet), noe som gir dem et utbredt aksonnett (muligheten til å påvirke mange hjerneområder). Utskillelse av transmitterne skjer via volumtransmisjon. Vi husker fra tidligere at noradrenalin, dopamin og serotonin, har en mer indirekte effekt (metabotrope reseptorer) og skilles ut utenfor synapsen (varikositeter) og fester seg til reseptorer som ligger ekstrasynaptisk (både pre- og postsynaptisk).

 

Transmittereffekt

 

Som allerede nevnt virker de biogene aminene, med ett unntak, på metabotrope reseptorer med en indirekte effekt. Moduleringer er derfor langsomme og kan innebære å påvirke virkningen av GABA og glutamat, som kan endre fyringsfrekvens (eks. blokke en Ca-avhengig kalium konduktans. Vi vet at frisetting av glutamat ) og signalmønster. Dette er viktig innenfor våkenhet, motivasjon og stemningsleie. Modulering er også viktig innenfor synaptisk plastisitet. Et viktig poeng er at de biogene aminene IKKE påvirker aksjonspotensial.

 

 

Noradrenalin og dopamin (katekolaminer):

 

Begge dannes fra tyrosin som tas opp i blodbanen og samles i nervevevet via celletransport. Enzymet tyrosinhydroksylase har en hastighetshemmende effekt på syntesen av katekolaminer og enzymets aktivitet bestemmer hvor mye som skal syntetiseres. Dannelsen av dopamin innebærer at tyrosin blir omdannet til DOPA. DOPA omdannes raskt til DOPA-dekarboksylase, så raskt at DOPA nesten ikke kan påvises i hjernen under normale forhold. Vi kan da øke dopaminkons. ved å tilføre kunstig DOPA. Dette gjøres bl.a. annet ved Parkinson sykdom der dopaminkons. i hjernen er svært liten (VIKTIG). Enzymet kan reguleres via negativt feedback via presynaptiske autoreseptorer. Dannelse av dopamin skjer i substantia nigra pars compacta.

 

Biogene aminer

 

Retikulærsubstansen

 

Et område i hjernestammen som utgjør et overordnet styringsnivå i forhold til hjernenervekjerner og medulla spinalis (“premotoriske nettverk”, jfr. Brodal). Påvirkning av synaptisk transmisjon i thalamus, cortex og medulla spinalis viaascenderende og descenderende baner, relatert til oppmerksomhet, aktivering og våkenhet/søvn (neuromodulatorisk kontroll). Lokalisert i hjernestammen

 

 

Funksjonelle forhold

• kompensatoriske bevegelser av øyne, hode og kropp for å

opprettholde stilling

• orienterende bevegelser av øyne, hode og kropp mot

interessante stimuli

• kontroll av muskeltonus

• kontroll av respirasjon og blodtrykk

• modulasjon av synaptisk transmisjon i thalamus og cortex

 

Monoaminer

 

Dannes av tyrosin

 

Dopamin (funksjon og klinikk)

 

Funksjon

        Motorisk kontroll (nigrostriatal bane). Skilles ut fra dopaminfibre i substantia nigra pars compacta.

        Belønningssystemer (mesolimbisk). Banen starter i mesencephalon og er bundet til det limbiske system via nc. accumbens. Dopaminrespetor aktivering i det mesolimbiske system gir følelse av eufori eller tilfredshet. Videre kan  aktivering DA reseptorer fremme LTP dannelse ved glutamatsynpaser i n.accumbens og PFC, noe som gir avhengighet. Stoffer som kokain og meth øker dopamin nivå i synapsen. Antidepressive medisiner og kokain vil hindre reopptak og nedbrytning av dopamin. Meth vil entre presynapsen ved å etterligne dopamin og vil dytte ut dopamin fra lagringsvesiklene. Pga. høy kons. av dopamin intracellulært DAT (dopamin). Dopamin vil derfor overstimulere reseptorer portsynaptisk. Kokain er også nært bundet til områder av hjernen som styrer viljestyrt bevegelse (som for eksempel M1); dermed klarer ikke kokainbrukere å sitte stille.

        D1 og D2 er reseptorer, som er antagonstiske i forhold til hverandre. D1 øker syntese av cAMP, D2 senker.

 

 

        Kognisjon (mesokortikal)

Klinikk

        Parkinsons sykdom (behandles med L-Dopa).

        Avhengighet av diverse slag (cocain, gambling).

        Schizofreni (antipsykotika blokkerer DA-reseptorer)

 

 

Noradrenalin (funksjon og klinikk)

 

For noradrenalin er det to grupper: alfa- og beta-adrenerge reseptorer. Disse har motsatt virkning av hverandre, der sistnevnte i cortex gir en langvarig EPSP/depol. ved å indirekte lukke K-kanaler. Finnes hovedsakelig i nevroner fra locus coeruleus.

 

 

Funksjon

        Selektiv oppmerksomhet

        Stemningsleie

        Søvn-våkenhet

Klinikk

        Depresjon og antidepressiva

 

 

 

Serotonin (5-HT):

 

Dannes fra tryptofan. I perifere organer fremkaller den kontraksjon i glatt musklatur. Finnes i store mengder i nevroner fra rafekjerner, som i blodplater (trombocytter) mastceller, og det er derfor viktig at serotin ikke passerer blod-hjerne-barrieren.

 

Serotonin har 7 reseptorgrupper: 5-HT1 – 5-HT7. Alle er metabotrope bortsett fra 5-HT3

 

Funksjon

        Selektiv oppmerksomhet

        Stemningsleie

        Søvn-våkenhet

        Smerteregulering

        Autonom funksjoner

        Fødeinntak

Klinikk

        Depresjon og angst

        Søvnforstyrrelser

 

NAT (noradrenalin), DAT (dopamin), SERT (serotonin) deaktiverer. Transportørene er ikke veldig spesifikke på hva de transporterer, noe som betyr at for eksempel NAT kan frakte dopamin.

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2013-10-15 kl. 16.26.53.png

 

 

Reseptorer

 

Som allerede nevnt finnes reseptorer pre- og postsynaptisk. De presynaptiske vil hemme eller stimulere transmitterfrisetting. De postsynaptiske kan være både depolarisernde/EPSP eller hyperpolariserende/IPSP. Dermed kan et monoamin utføre forskjellige effekter avhengig av type reseptor og hvor de finnes på aksonet.

 

For noradrenalin er det to grupper: alfa- og beta-adrenerge reseptorer. Disse har motsatt virkning av hverandre, der sistnevnte i cortex gir en langvarig EPSP/depol. ved å indirekte lukke K-kanaler.

 

Dopamin har også to reseptorgruppe: D1 og D2. Felles for førstnevnte er at alle reseptorene øker syntese av cAMP (D1=lignende=D1 og D5). Sistnevnte gjør motsatt (D2-lignende=D2, D3 og D4).

 

Serotonin har 7 reseptorgrupper: 5-HT1 – 5-HT7. Alle er metabotrope bortsett fra 5-HT3, som er ionotrop. Påvirkninger gir langsomme EPSP eller IPSP.

 

 

Deaktivering/fjerning av monoaminer:

 

Transportører i nerveterminalens membran avslutter transmittereffekten og regulerer transmitterkons. i ECV. Gliaceller har ikke en bekreftet rolle her. Hver av de tre monoaminene har hver sin transportør: NAT (noradrenalin), DAT (dopamin), SERT (serotonin). Transportørene er ikke veldig spesifikke på hva de transporterer, noe som betyr at for eksempel NAT kan frakte dopamin.

 

Enzymer kan også deaktivere monoaminer via enzymene MAO (monoaminoksidase) og COMT (catechol-O-methyl transferase).

 

MAO-A bruker oksidasjon til å deaminere katekolaminer til aldehyder. Disse kan bli videre bli nedbrutt til syrer og/eller alkoholer. MAO finnes i størst mengder i cytoplasma. MAO-B inaktiverer serotonin.

 

COMT metylerer (setter på en CH4-gruppe) katekolaminene, en inaktivering som brukes mest på sirkulerende katekolaminer utskilt fra binyrene (hormonproduserende organ). COMT finner vi i størst mengder i vev og ECV i CNS.

 

 

Depresjon og antidepressiva

 

Både noradrenalin og serotonin er linket opp mot årsak til depresjon, ettersom man har funnet reduserte mengder av begge nevrotransmittere i hjernen hos depressive pasienter. I tillegg vet vi at serotonin og noradrenalin er viktig for stemingsleie. Problemet er at ved for stor tilførsel av de to transmitterne, vil opptaket øke. Dermed tar man i bruk antidepressiva. Dette innebærer MAO-inhibitorer, SSRI (SNRI) og Tricyclics. MAO vet vi nedbryter noradrenalin og serotonin, dermed vil MAO-inhibitorer hindre enzymatisk nedbrytning. Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRI) hindrer gjenopptak av transmitterne ved å inhibere transmittertransportørene (NAT og SERT). SSRI hemmer bare serotoninopptak.

 

En videre forklaring på hvorfor dette fungerer antidepressivt, er at transportører er i stor grad u-spesifikke på hva de tar opp av noradrenalin, serotonin og dopamin. Blokkes NAT og SERT, vil også mindre dopamin tas opp. Vi vet at dopamin er viktig for å utløse belønningsvelvære og funker, i store mengder, antidepressivt. Cocain er viktig å nevne her ettersom den fungerer på samme måte som SNDRI (Serotonin-norepinephrine-dopamine reuptake inhibitors), dvs. den inhiberer reopptak av dopamin. Dermed føler cocain-brukere et velvære.

 

21_009

 

Acetylkolin

 

-        Acetylkolins virkeområder i CNS (finnes også i PNS) er knyttet til oppmerksomhet, læring og hukommelse. Nc. basalis bruker acetylkolin, aktiveres ved REM-ON søvn.

-        I PNS er den svært viktig innenfor motoriske delen av det somatiske (viljestyrte) nervesystemet. Det dannes av kolin og acetylCoA.

-        (nAchR, ionotrop) (EPSP) og (mAchR, metabotrop, 7 typer) (EPSP og IPSP).

-        Etter frisetting brytes acetylkolin ned til kolin og acetat av enzymet AchE på den postsynaptiske membranen (ECV).

 

 

 AcetylCoA kommer fra metabolismen i mitokondriene og må entre cytoplasma for å nå ChAT. Finnes i somatiske og autonome motoriske nevroner i ryggmargen og hjernestammen og i autonome parasympatiske ganglier. Etter frisetting brytes acetylkolin ned til kolin og acetat av enzymet AchE på den postsynaptiske membranen (ECV). Kolin tas opp i nerveterminalen av transportører med høy affinitet for å danne acetylkolin på nytt. Et karakterisitsk trekk er at kolinerge aksoner frisetter acetylkolin i liten grad i synapser. Volumtransmisjon er mye mer vanlig. Reseptorene som brukes av acetylkolin finnes som oftest utenom synapsene.

 

Acetylkolin har to reseptorgrupper: nikotinreseptor (nAchR, ionotrop) (EPSP) og muskarinreseptor (mAchR, metabotrop, 7 typer) (EPSP og IPSP). Navnene kommer av at nikotin og muskarin ble brukt som kunstig stimuli av reseptorene. nAchR formidler raske EPSP, mAchR formidler (indirekte) langsomme EPSP eller IPSP, avhengig av type muskarinreseptor.

 

De 7 nAchR-ene kan deles inn i 3 hovedgrupper: muskelreseptorer, autonome gangliereseptorer og CNS-reseptorer. Når transmitteren er bundet vil kationer, først og fremst Na+ passere. Na+ vil her være mest ansvarlig for depolarisering, K+ kan også passere. Reseptorene er både pre- og postsynaptisk plassert. Dermed kan de påvirke transmitterfrisetting og nevronets eksitabilitet. Finnes for det meste i skjelettmuskler, men også i CNS.

 

N. basalis

 

mAchR er dominerende i CNS. Det finnes 5 typer (m1-m5) der m1 (postsynaptisk) og m2 (presynaptisk) er de kvantitativt viktige. M1s virkning er langvarig lukking av K-kanaler (fremmer depolarisering og følsomhet for eksitasjon).

 

Funksjon

        Selektiv oppmerksomhet 

        Synkronisering av nettverk (rytmer)

        Søvn-våkenhet

Klinikk

        Alzheimers demens

 

 

Ikke-klassiske transmittere

 

Nevropeptidtransmitter

 

BDNF

NO

Substans P

 

Dette må bety at nevropeptider er koblet opp mot G-proteiner og metabotrope reseptorer. Lagring skjer i ”dens core”-vesikler (større vesikler enn de ”klassiskes” synaptiske vesikler) og utskillelse skjer ved volumtransmisjon både fra terminaler og dendritter. Peptidaser ekstracellulært som bryter ned disse raskt

Få nevropeptider har en bevist transmitterfunksjon. Disse funksjonene er av den langsomme, modulerende typen. De har også enkelte intracellulære oppgaver som fører til cellevekst av nevronet. Kons. av peptidene er normalt sett små, men oppreguleres ved sykdom eller skade, uten at man vet helt sikkert hvorfor. Man tror de har en slags nødhjelpsfunksjon. Transmitterne blir syntetisert i soma ved at større prekursorproteiner deles.

 

Pga. den langsomt, modulerende effekten virker nevropeptider lengre enn de ”klassiske” transmitterne, men det finnes. Nevropeptider blir derfor ikke gjenopptatt i nervecellen eller gliaceller for deaktivering. Frisetting av nevropeptider er komplekst, ettersom de kan utløses fra dendritter i tillegg fra nerveterminaler.

 

 

Samlokalisering

 

Under basalgangliene skrev vi om de inhibitoriske GABAerge projeksonsnevronene som brukte som bestod av enten GABA + substans P eller GABA + enkefalin. Dette viser at nevropeptider opptrer sammen med ”klassiske” transmittere i det vi kaller samlokalisering. Tidligere antok man at transmittere sendes ut bare en av gangen, men denne teorien ble raskt forkastet da en så flere tilfeller av samlokalisasjon mellom flere transmittere. Som oftest gir dette aktivering av både ionotrope og metabotrope reseptorer. En skulle tro at alle transmittere som er samlokalisert, utfører samme funksjon. Det er imidlertid tilfeller som tyder på det motsatte, for eksempel samlokalisert GABA og ATP som hhv. gjør inhibering og eksitering.

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2013-09-11 kl. 12.55.14.png

 

Synaptisk plastisitet

 

Før vi går inn på reseptorregulering, må vi se på plastisitet i synapser. Plastisitet innebærer vedvarende endring i synapsens evne til å formidle et signal, dvs. de er formbare. Vi snakker ofte om aktivitetsavhengig plastisitet, hvor det postsynaptiske potensialet er økt eller redusert i størrelse. Synaptisk plastisitet har fått mye oppmerksomhet fordi man mener at dette er det cellulære grunnlaget for læring og hukommelse. Når vi lærer noe skjer det mest sannsynlig en endring i synapsene, fordi ny info kan sendes rundt i CNS. Når vi har lært noe ekstremt godt, for eksempel automatisert en bevegelse eller lært en huskeregel, mener vi at den synaptiske endringen er blitt permanent. Glemmer vi eventuelt lærdommen, kan det komme av at synapsene svekkes over tid. Mye av dette er vanskelig å bevise, spesielt sammenheng mellom spesifikke synaptiske endringer og hukommelse uttrykt som atferd.

 

Betingelser

 

Presynaptisk påvirkning må være av en viss karakter for å kunne føre til en synapseendring. Best er det hvis den presynaptiske påvirkningen synkroniseres med aksjonspotensialet i det postsynaptiske nevronet. Da vil det virke som at den første synapsepåvirkningen var riktig, god eller ønskelig og nervene stimulerer seg selv. Dette kan oppstå når flere synaptiske påvirkninger skjer samtidig (spatial summasjon?), fordi dette kan vise at nervecellene klarer å danne assosiasjoner.

 

Hvis stimuleringen av en synapse kan utløses i en bestemt kontekst, for eksempel som en respons på en følelse (eller når en ser et spørsmål man vet svaret på), har vi klart å utvide vår lærdom. En viktig betingelse for synaptisk plastisitet vil derfor være tid for riktig informasjon (en synaptisk stimulus) til den riktige konteksten. Men det er også viktig at den kontekstbaserte stimulusen bare kommer hvis den sensoriske informasjonen er viktig eller uventet. Det viser at sansene også spiller en viktig brikker. Man mener at det alt i alt er et sammenfallende samspill mellom raske ionotrope reseptorer og langsomme, modulerende metabotrope reseptorer. Vi får først rask, presis formidling fra et sanseorgan (om en hendelse) (da via glutamat (eksitatorisk) og GABA (inhibitorisk)) og den langsomme og modulerende anser hva av den informasjonen som er viktig (noradrenalin, acetylkolin, dopamin osv.). Dermed klarer nervesystemet å skille mellom hva som er viktig og irrelevant.

 

Mekanismer

 

Endring av synaptisk effektivitet kan skyldes to ting:

 

1.     Den presynaptiske terminalen frisetter flere eller færre transmittere som en respons på et presynaptisk aksjonspotensial

2.     Det postsynaptiske nevronet har svekket eller forsterket sin egne reseptorer.

 

Egenskaper, antall og fordeling/utbredelse av transmitterreseptorer er gjenstand for bruksavhengige endringer (som f. eks. at nye synapser dannes med nye terminaler). Som oftest er det Ca2+-kons. som starter disse prosessene, ettersom vi vet at dette ionet er viktig for eksocytosen av vesikler. Hvordan synaptisk endring foregår deretter, er mer uklart. Men det er sikkert at om det skal skje en stor endring i Ca2+-kons., så må det avhenge av endringes størrelse, tidsforløp og utløsningssted.

Den strukturelle endringen er som oftest endringer av spinae, dvs. de små taggene på dendrittene som terminalen fester seg på (den postsynaptiske delen). Synaptisk plastisitet er svært forenklet nydannelse og eliminering av synapser. Ny dannelse av synapser spiller stor rolle i CNS-utvikling før og etter fødsel, men det finnes beviser på at synapser også dannes i voksen alder.

 

Typer synaptisk plastisitet

 

Plastisitet innebærer vedvarende endring i synapsens evne til å formidle et signal, dvs. synapsen er formbar er formbare. Vi snakker ofte om aktivitetsavhengig plastisitet, hvor det postsynaptiske potensialet er økt eller redusert i størrelse. Synaptisk plastisitet har fått mye oppmerksomhet fordi man mener at dette er det cellulære grunnlaget for læring og hukommelse. Når vi lærer noe skjer det mest sannsynlig en endring i synapsene, fordi ny info kan sendes rundt i CNS. Når vi har lært noe ekstremt godt, for eksempel automatisert en bevegelse eller lært en huskeregel, mener vi at den synaptiske endringen er blitt permanent. Glemmer vi eventuelt lærdommen, kan det komme av at synapsene svekkes over tid. Mye av dette er vanskelig å bevise, spesielt sammenheng mellom spesifikke synaptiske endringer og hukommelse uttrykt som atferd.

 

 

Vi har i hovedsak to grupper av synaptisk plastisitet: kortidsplastisitet (endringen varer fra sek-min) og langtidsplastisitet (endringen varer fra dager-år). Sistnevnte er vanskelig å si sikkert, ettersom det av praktiske årsaker ikke er mulig å følge en slik synaptisk endring. Hvis det derimot viser seg at synaptisk endring er en del av hukommelsesdanning, vil dette tyde på at synaptiske endringer kan vare hele livet.

 

Vi har nevnt at Ca2+ er startpunktet som er felles for så og si alle synaptiske endringer. Metaplastisitet, hvor lett en synapse kan gjøre en plastisk endring, setter grenser. Dette styres som oftest av indre prosesser og man anser metaplastisiteten for å være viktig innenfor homøostase. Den er også viktig for å kunne respondere på endringer i miljøet som for eksempel skade og sykdommer. Plastisitet blir initiert ved skadede nerver.

 

 

Korttidsplastisitet

 

En fasilitering der aksjonspotensialer følger tett på hverandre og øker dermed de postsynaptiske potensialenes amplitude. Dette kommer av økt transmitterfrisetting. Det postsynaptiske potensialet forsterkes eller potensert. Denne fasiliteringen kan vare noen sekunder eller flere timer (langtidsplastisitet).

 

 

Langtidsplastisitet: LTP og LTD

 

Langtidsplastisitet deles inn i grupper avhengig av varighet, aktiveringmekanisme og molekylære mekanismer. LTP (long-term potentiation) og LTD (long-term depression) er to hovedbolker med mange undergrupper. Førstnevnte er gruppen som gir økt langvarig synaptisk effekt, sistnevnte gir svekket langvarig synaptisk effekt.

 

 

LTP (long-term potentation)

 

LTP kan aktiveres av forskjellige aktiveringsmønstre som høyfrekvent presynaptisk aktivitet (temporal summasjon) eller at flere synaptiske påvirkninger faller på samme tid (spatial summasjon). Resultatet blir en langvarig økt synaptisk effektivitet der Ca2+ fluxer inn og vi får en potensiert EPSP (i postsynapsen selvfølgelig). Tidsrelasjonen bør innebære at det postsynaptiske nevronet danner aksjonspotensial med en gang. LTP brukes som oftest på viktige signalveier (som kroppen ønsker å prioritere) og LTP vil i hovedsak påvirke den synapsen som får den høyfrekvente fyringen. Men det har vist seg at andre synapser i nærheten vil utvikle en lavere terskel for LTP (såkalt ”samsnakking”). Dette kan muligens forklares av spredde dendritter som sender ut diffuse signaler. Dette viser hvordan LTP danner assosiasjoner mellom signalveier og er særlig viktig ved læring.

 

Samlokaliserte vesikler skilles i hovedsak ut via ”dense core”-vesikler når nervecellen er i høyfrekvent aktivitet. Siden nevropeptidene har en langsom og modulerende effekt, vil de regulere effekten ev de klassiske ”transmitterne”. Eks. glutamat + enkefalin, der glutamat gjør en eksitasjon og enkefalin gjør en inhibisjon av GABA-internevronet som inhiberer den glutamaterge pyramidecellen (disinhibisjon). Depolarisering blir da sterkere. Vi kommer nærmere inn på dette under synaptisk plastisitet.

 

 

LTP består av 3 faser: induksjon og tidlig + sen opprettholdelse.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2013-09-11 kl. 13.30.12.png

 

1. Induksjon (noen minutter): mekanismer som frembringer LTP (varer i sekunder)

  1. En temporal/spatial summasjon (mye glutamat på kort tid). Noradrenalin kan også stimulere høyfrekvent fyring.
  2. Stor glutamat frisetting holde mange AMPA-R åpne. AMPA-R hjelper til med å åpne NMDA-R (postsynaptisk), fordi den er ligand- og spenningsstyrt.
  3. Når dette er nådd, vil vi få en Ca2+-influx (postsynaptisk).

- man mener at  LTP-induksjon styres fra postsynaptisk side.

- varigheten for LTP-induksjon måles i sekunder.

 

2. Opprettholdelse: Mekanismer som ligger til grunn for LTPs varighet. Består av tidlig- og senfaser:

 

a.     Tidligfasen (2) (1-2 t) krever kovalente modifikasjoner av synaptiske proteiner.  Dette opprettholder LTP i 1-2 timer. Proteinfosforylering er kritisk.

 

Eksempel: aktivering av calcium/calmodulin-avhengig proteinkinase (CaMKII) fører til at AMPA-reseptorer forflyttes fra intracellulære lagre og inn i synapsemembranen (AMPA-eksocytose). Videre vil aktivert CaMKII fosforylere AMPA-reseptorer, hvilket øker AMPA-reseptor konduktans (og dermed gir en større EPSP).

 

b.     Senfasen (3) (flere dager/år) krever nysyntese av mRNA og proteiner, dvs transkripsjon og translasjon. Dette viser at varige plastiske endringer krever endret genuttrykk, for å sikre vedlikehold og erstatning av hhv. endret og fjernet spinae. Syntese av proteiner gjør at LTP blir stabil. Dette er senfasen som varer mange dager. Senfasen av LTP er forbundet med økt størrelse på den postsynaptiske fortettningen (PSD) og vekst av spina. Disse endringer krever dynamiske endringer i aktin cytoskjelett i spina. Syntese av Arc protein er viktig for endringer i cytoskjelettet, vekst av synapsen, og etablering av senfasen. Syntese av mange ulike proteiner trolig bidrar til senfasen, bl.a. syntese av glutamatreseptor enheter og mange proteiner som utgjør PSD.

 

 

Vi vet at plastisitet (utløst av LTP) strukturelt sett fører til endringer i spina, både størrelsesmessig og i antall.

 

Brain-derived neurotrophic factor (BDNF)

 

Noe som stimulerer dannelse av senfase LTP, er BDNF (sekretorisk polypeptid) og regnes som en ikke-klassisk nevrotransmitter. Dette skjer ved at BDNF stimulerer transkripsjon av Arc, og ved at BDNF stimulerer proteinsyntese maskineriet ved den aktiverte synapsen.  BDNF sørger så for avgrenset, trolig enkeltsynapse-spesifikt LTP. 

BDNF lagres i vesikler i dendritten og kan frisettes ved NMDA- indusert Ca strømning i samlokalisering med de klassiske transmitterne. BDNF virker så tilbake på TrkB reseptorer på spina (fordi den kan slippes også presynaptisk). TrkB påvirker gentranskripsjon og proteinsyntese og er dermed viktig for etablering av senfase LTP. 

 

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2013-09-11 kl. 16.23.57.png

Dendrittisk proteinsyntese

 

Senfase

 

Reseptor BDNF aktiverer TrkB som sender signaler til kjernen

 

1.     Arc mRNA

2.     Translasjon (lokalt). mRNA fraktes til spina. TrkB kan påvirke denne prosessen.

3.     Proteinet vil påvirke cytoskjelettet slik at det ekspanderes, som kan påvirke synapser for å kunne endre på PSD.

4.     Denne påvirkningen kan kun holdes til et spina.

 

Omlag 10% av transkriptomet finnes i dendritter i tillegg til i cellelegemet. Det er nå vist at proteinsyntese og degradering foregår også i dendritter. Proteinsyntesen reguleres til dels av synaptisk aktivitet. Dermed har vi en lokal kilde for proteiner, som f.eks. er viktig ved synaptisk homeostase og plastisitet. De fleste dendrittiske mRNA finnes i RNA lagringsgranula i dendrittet.  Arc mRNA er annerledes, da det transkriberes som respons for synaptisk stimulering (LTP-induksjon) og fraktes umiddelbart til dendritter/synapser. Arc mRNA avleses lokalt, og proteinet er viktig for etablering av LTP-senfasen. 

 

 

 

 

 

 

 

 

Assosiativt LTP

 

 

 

Resultat

 

 

Hva skjer så med nervecellen som gjør at synapsen bli mer effektiv?

 

·       Økt antall eller mere sensitive postsynaptiske glutamatreseptorer

·       Endret synapse struktur eller dannelse av nye synapser

·       Økt frisettning av glutamat. Mer glutamat frisatt ved et aksjonspotensial.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Under er svaret på hvordan GABA-internevroner danner synapser med på en dendritt mellom to glutamaterge synapser og hvordan dette vil hemme assosiativt og indusert LTP.

 

Assosiativ LTP

 

En glutamatsynapse som er svak aktivert, kan gjennomgå LTP-induksjon ved at en annen synapse på samme dendritt (nabosynapse) er samtidig aktivert via høyfrekvent fyring. Dette skjer ved at EPSPer fra nabosynapser summeres, slik at terskelen for NMDA-R aktivering oppnås. Da må først:

 

1.

 

Høyfrekvent stimulering:

  1. En temporal/spatial summasjon (mye glutamat på kort tid). Noradrenalin kan også stimulere høyfrekvent fyring.
  2. Stor glutamat frisetting holde mange AMPA-R åpne. AMPA-R hjelper til med å åpne NMDA-R, fordi den er ligand- og spenningsstyrt.
  3. Når NMDA-R åpnes, vil vi få en Ca2+-influx (postsynaptisk).

 

Viktig å nevne at LTP-induksjon krever en aktivering av NMDA-R, der vi først må ha en depolarisering. Dvs. at NMDA-R krever hjelp fra AMPA-R

 

 

2.

Spredning

 

Summerte EPSP-er vil spre seg til neste synapse. Spredning av depolarisering mellom eksitatoriske synapser vil fasilitere aktivering av NMDA-reseptoren og LTP-induksjon oppnås her også. Høyfrekvent fyring blir også mulig her, fordi samme LTP vil også skje her. Kalles assosiativ LTP. Noradrenalin kan gi denne høyfrekvente fyringen av glutamat.

 

3.

Ved innskutt GABA-internevron

 

Aktiveres av glutamat, men vil inhibere interaksjon (EPSP kan ikke spre seg til neste synapse) mellom de to synapsene, slik at LTP ikke kan bli indusert her.

 

4.

Ved bruk av enkefalin (disinhibisjon):

 

Under nevropeptider nevnte vi samlokalisering, der nevropeptider ble sluppet ut ”dense core”-vesikler. Siden nevropeptidene virket langsomt og modulerende, kunne disse regulere de ”klassiskes” påvirkningsaktivitet. Her vil nevropeptider kun slippes ut ved høyfrekvent aktivitet, som ved LTP-indusering. Samtidig med høyfrekvent utslipp av glutmamt, slippes ut enkefalin. Enkefalin brukes til disinhibisjon (inhibering av GABA-internevronet) for å opprettholde EPSP-spredning mellom synapser.

Macintosh HD:Users:ErikMork:Desktop:Skjermbilde 2013-09-11 kl. 14.29.23.png

 

LTD (long-term depression)

 

Aktiveres naturlig nok motsatt, ved hjelp av svak presynaptisk aktivitet (lavfrekvent stimulering) eller av to synaptiske stimuleringer som er ute av fase. Den lavfrekvente stimuleringen er små, langsomme økninger i Ca2+-nivå. Resultatet er en varig reduksjon i synaptisk effektivitet, fordi mangel på Ca2+ favoriserer fosfataser som defosforylerer AMPA-R og dermed senker dets kunduktans for Na- og K-ioner. EPSP går da ned.

 

Arc mRNA kan også påvirke LTD ved påvirke prosesser som gir AMPA-R endocytose.

 

Tidsrelasjonen vil da innebære at påvirkningen ikke skjer, fordi den synaptiske påvirkningen ikke er i fase. LTD brukes derfor for å svekke signalveier som brukes lite eller signalveier som ikke har noe med hverandre å gjøre (forklarer svekkelse av synaptiske stimuleringer som ikke er i fase).

 

 

Reseptorregulering

 

Regulering av reseptortettheten er en viktig del av den synaptiske plastisiteten. Legemidler som har et synaptisk virkeområdet kan også påvirke reseptorer. Vi har da antagonister og agonister. Antagonister vil blokkere binding av transmittere og vil dermed indirekte øke tettheten av reseptorer postsynaptisk. Agonister vil etterligne virkningen av en transmitter og gi lavere reseptortetthet. Agonister og antagonister vil derfor påvirke PSD, den postsynaptiske fortetningen (density). Dette gjøres mest sannsynlig som et homøostatisk inngrep for å stabilisere synaptisk transmisjon.

 

Gå tilbake